利用可见光光氧化还原催化方法，通过N-氯琥珀酰亚胺对药物和天然产物进行后期氯化处理

《Tetrahedron》：Late-stage chlorination of drugs and natural products with N-chlorosuccinimide using a visible-light photoredox catalyzed approach

氯代药物及天然产物的可见光催化合成研究。使用N-氯代琥珀酰亚胺在可见光催化下高效氯代27种复杂分子，筛选出罗丹明6G为最优催化剂，证实单电子氧化机制增强氯亲电性，为后合成修饰提供新工具。

　　

Rabia Batool|Karsyn R. Luker|Nicole G. Moussa|Andy Gamez-Rico|Eduardo Perez|Kyle A. Nguyen|Angus A. Lamar

塔尔萨大学化学与生物化学系，800 South Tucker Drive，塔尔萨，OK，74104，美国

摘要

在可见光激活条件下，使用N-氯代琥珀酰亚胺（NCS）对27种药物、天然产物、保护性氨基酸和（杂）芳烃进行了氯化反应，产率介于中等至优秀之间。通过对100多种有机染料催化剂的筛选，发现市售的罗丹明6G（Rhodamine 6G）是用于NCS与塞来昔布（celecoxib）反应的最有效催化剂。机理实验表明，该反应通过NCS的单电子氧化来增强氯原子的亲电性。可见光光氧化还原催化（VLPC）方法在含多种官能团的复杂分子（尤其是碱性胺、醇、醛和羧酸）的后期氯化中的应用证明了其价值，使其成为其他用于后期功能化的氯化方法的补充工具。

引言

氯化芳烃和杂芳烃在药物科学、农用化学、材料科学和有机合成领域被广泛认为是重要的结构组成部分[1]。在药物化学领域，氯基可以通过影响药物的电子性质和/或代谢速率来改善最终产品的药代动力学和药理学特性[1,2]。事实上，已有超过250种含氯药物获得FDA批准作为临床药物或进入临床前试验阶段[3]。研究表明，氯是FDA批准药物中第六大常见元素成分（仅次于C、H、N、O和S）[3]。除了作为最终产品外，（杂）芳基氯化物还作为中间体用于多种合成转化中的进一步功能化[4]。

由于氯化（杂）芳烃在药物发现过程中的重要性，向芳香底物引入卤素受到了合成化学界的广泛关注。作为药物化学中最常进行的20种反应之一[5]，芳香底物的卤化可以通过多种试剂和方法实现。芳香底物的可预测氯化通常通过直接金属化[6]或使用亲电氯化剂的“Friedel-Crafts”亲电芳香取代反应（S_EAr）来完成[7]。常用的亲电氯源包括高活性但选择性较低且危险的试剂（如Cl₂、SO₂Cl₂、^tBuOCl），以及实用性较高但活性较低且可能需要活化的试剂（如N-氯代琥珀酰亚胺（NCS）、1,3-二氯-5,5-二甲基海因（DCDMH）和三氯异氰尿酸（TCCA）。近年来，还引入了其他氯源，包括“Palau'chlor”[8]、1-氯-1,2-苯并二氧杂环丙烷-3-酮[9]、N-氯-N-氟苯磺胺（CFBSA）[10]以及使用阴离子氯与氧化剂的组合[11]等[12]。尽管有多种选择，但大多数现有的氯化方法并不适合高效且选择性地对复杂化合物和天然产物进行后期氯化。

从概念上讲，对生物活性分子进行后期功能化可以为结构-活性关系（SAR）研究以及构建用于测试生物活性的库提供快速、节省时间的方法[13]。理论上，从现有药物出发合成新药物无需进行繁琐的从头合成。然而，设计用于药物和天然产物后期氯化的方法面临几个挑战[13]：1) 复杂分子可能含有抑制亲电氯化反应的官能团[14]；2) 对于具有多个可能被氯化的位点的复杂底物，这些方法往往导致区域选择性和化学选择性较差[6]；3) 缺电子的（杂）芳香单元可能需要高度活化的亲电氯源，这可能会对官能团的耐受性产生影响。

已有几篇关于药物和天然产物后期氯化的研究报道，Song和Jiao在最近的一篇综述中对此进行了精彩的总结[15]。最近报道的成功案例（方案1）包括：1) Jiao使用DMSO作为催化剂进行的氯化（15种药物和天然产物）[16]；2) Jiao和Song使用TEMPO作为催化剂进行的氯化（6种药物和天然产物）[17]；3) Lamar使用催化型Fast Green FCF进行的可见光光氧化还原催化（3种药物）[18]；4) Maji使用含甲硫氨酸的四肽催化剂进行的氯化（8种药物）[19]；5) Maji使用肼催化剂进行的氯化（8种药物）[20]；6) Du使用噻蒽/TfOH催化剂进行的氯化（10种药物）[21]。

近年来，我们的研究小组报道了几种使用可见光光氧化还原催化（VLPC）和/或有机催化激活的易得卤化剂对（杂）芳香单元进行卤化的方法[18,22]。可见光光催化作为一种在温和且实用的操作条件下诱导单电子转移（自由基）反应的方法，受到了广泛关注[23]。多年来，我们和其他研究者发现，通过VLPC方法操作的催化剂可以提供另一种非酸性的卤化剂活化途径[18,22,24]。实际上，VLPC催化剂的激发态可以促进亲电N-X试剂（如N-氯代琥珀酰亚胺或TCCA）的单电子氧化，从而通过增强亲电卤素的正极化来增强其亲电性（图2）。我们探索了N-X试剂与催化剂结合用于相对简单的（杂）芳烃的卤化，但迄今为止，VLPC方法仅应用于少数药物和天然产物[11]b)、[18]b)、[22]c)。在本报告中，我们描述了使用VLPC激活NCS对药物和天然产物等复杂分子进行氯化的方法。

结果与讨论

为了开始我们的研究，我们选择了已知的药物塞来昔布（celecoxib）作为杂芳香底物，测试其与NCS的氯化反应。在没有VLPC催化剂的情况下，塞来昔布在室温下与NCS反应1小时后，产率为5%。我们对100多种有机染料进行了筛选，初始反应条件选择便于操作（塞来昔布与NCS的化学计量比为1:1.1，催化剂用量为0.04当量，反应时间为1小时）

结论

通过对100多种有机染料的筛选，发现罗丹明6G是一种有效的可见光光氧化还原催化剂，可增强N-氯代琥珀酰亚胺在27种药物、天然产物、保护性氨基酸和相对简单的（杂）芳烃的后期氯化反应中的活性。该反应在温和且操作简单的条件下进行，产率介于中等至优秀之间，区域选择性可预测，与预期结果一致

材料与仪器

所有试剂和溶剂均从商业渠道购买，未经进一步纯化即使用。我们的光浴（LED）光反应室的构建方法在补充信息中有详细描述。¹H和¹³C核磁共振（NMR）谱是在Jeol 400/100（400 MHz）光谱仪上记录的，溶剂为氘代氯仿（CDCl₃）或DMSO-D₆[(CD₃)₂SO]，除非另有说明，否则以溶剂残余峰作为内标（CDCl₃：¹H = 7.26 ppm，¹³C = 77.16 ppm；(CD₃)₂SO：¹H = 2.50 ppm，¹³

CRediT作者贡献声明

Rabia Batool： 方法学研究。Karsyn R. Luker： 方法学研究。Nicole G. Moussa： 方法学研究。Andy Gamez-Rico： 方法学研究。Eduardo Perez： 方法学研究。Kyle A. Nguyen： 方法学研究。Angus A. Lamar： 起草初稿、监督、项目管理和概念构思。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

我们感谢塔尔萨大学提供的实验室启动资金支持。同时，我们也感谢塔尔萨大学本科生研究挑战赛（TURC）和化学暑期本科生研究计划（CSURP）的支持。