《Current Opinion in Structural Biology》：AI-based methods for simulating, sampling, and predicting protein ensembles
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AI预测蛋白质动态集合体的方法综述，分析传统分子动力学局限，提出粗粒度力场、生成模型、MSA扰动等方法，强调闭环训练提升数据利用效率。
Bowen Jing | Bonnie Berger | Tommi Jaakkola
美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室
深度学习的进步开启了一个能够大量且准确预测蛋白质结构的时代；然而，在蛋白质集合方面的类似进展仍然难以实现。这篇综述重点介绍了几种基于人工智能的蛋白质集合预测的最新研究方向，包括粗粒度力场、生成模型、多序列比对扰动方法以及集合描述符的建模。文章强调了当前方法的技术成熟度、各类技术的优缺点，以及处于早期发展阶段的具有前景的机器学习框架。我们提倡在模型训练、模拟和推理之间建立“闭环”，以克服训练数据可用性的挑战，并推动下一代模型的发展。
引言
采样蛋白质和其他生物分子的平衡集合是结构生物学中的一个重要且长期存在的问题[1,2]。这类集合可以提供细粒度的功能特征或机制理解，而这些是通过实验难以直接获得的。最近基于人工智能的技术[3, 4, 5, 6]在准确预测蛋白质结构方面取得了显著进展，但这些预测结果只是动态构象集合的静态、不完整的快照。因此，开发出准确且计算效率高的蛋白质集合获取方法将大大扩展我们的科学工具箱，并加速假设生成和设计过程中的计算-实验迭代循环。
分子动力学（MD）通过恒温运动方程来模拟玻尔兹曼分布，长期以来一直是计算模拟生物分子集合的传统方法[2]。尽管其具有很强的通用性，但MD在飞秒级积分步骤和通常需要毫秒级时间来完全探索构象景观之间的时间尺度差异上存在挑战。改进的采样技术在一定程度上弥合了这一差距[7,8]，但它们对超参数敏感且在一般应用中难以实施。即使是μ级别的模拟（能够揭示非平凡的运动），通常也需要数天的GPU计算时间，这限制了其高通量应用的可能性。这与结构预测模型形成了鲜明对比，后者可以在几秒钟或几分钟内提供有意义的预测结果。
在这篇综述中，我们概述了最近基于人工智能的方法，这些方法仅使用序列或单一结构作为输入来模拟、采样或预测蛋白质的构象集合。与使用高度复杂的物理势能进行暴力数值模拟不同，这些方法试图利用多种数据驱动策略来加速构象景观的探索。由于现代人工智能的核心特点是使用深度神经网络作为表达函数近似器，我们的综述根据“它们试图近似的函数”来组织这些方法（见图1）。我们将根据以下三个方面来评估这些方法的技术成熟度：（1）预测集合的准确性；（2）该方法开发并展示的系统规模；（3）其在训练集之外的系统的可迁移性。此外，我们还将重点介绍那些在概念上具有重要意义但尚未应用于实际场景的新兴机器学习（ML）框架。我们还将探讨如何最佳结合现有和新兴策略，以构建一个准确、可扩展且可迁移的蛋白质集合模拟器（见表1）。
小节片段
粗粒度ML势能
通过MD模拟集合的一个主要难点是势能表面的高维度；因此，长期以来人们一直在寻找粗粒度势能，以减少力场中的变量数量并提供更平滑的势能表面。传统的粗粒度势能将原子分组为“珠子”，并使用类似于经典全原子势能的功能形式来模拟它们之间的相互作用[38]。然而，这些力场仍然存在
集合的生成模型
生成模型是深度学习框架，它们可以对高维、多模态分布进行参数化并实现采样。这些模型在生物分子建模的许多应用中受到了广泛关注，例如结构预测、分子对接和蛋白质设计；更多内容请参见Yim等人的综述[45]。在蛋白质集合的应用中，生成模型可以被训练来采样基于分子系统身份的分子构型
MSA扰动方法
AlphaFold及其类似方法依赖于MSA来预测蛋白质结构；然而，不同的MSA可能会导致同一序列产生不同的结构。作为预测蛋白质集合或替代状态的可行策略，对MSA进行扰动的方法已经显示出惊人的有效性。Del Alamo等人[26]首次报告称，随机子采样MSA可以揭示膜蛋白的开放和闭合状态。da Silva等人[61]使用类似技术局部转换模型
一类新兴方法试图局部演化蛋白质构型，定义了一个探索构象景观的马尔可夫链。这比直接生成独立样本要容易，因为模型只需要考虑一小部分构型而不是整个构象景观。Str2Str[31]（针对蛋白质）和JAMUN[65]（针对肽）通过使用可转移的扩散模型进行部分噪声化和去噪来实现这种转换；从概念上讲
ML集体变量
除了完全绕过模拟之外，还开发了机器学习技术来增强现有的采样算法。关于基于ML的增强采样的系统介绍，请参考最近的综述[70,71]。对于蛋白质，最成熟的方法是那些使用神经网络来参数化集体变量的方法，例如元动力学算法。存在几种理论框架可以从模拟数据中学习最优的集体变量（CVs）
预测集合描述符
与其生成完整的蛋白质结构来描述构象多样性，不如提出一些模型来预测蛋白质柔韧性或动力学的描述符
，例如主要运动、RMSF曲线以及从蛋白质序列或结构中获得的成对相关性。虽然这些描述符本身并不提供完整的集合信息，但对于生物学分析已经非常有用。例如，成对相关性可以揭示
展望
几乎所有方法未来改进的一个关键因素是训练数据的可用性。公共模拟数据集正在不断增加[13,17]，但在可预见的未来，除非大幅增加用于MD模拟的资源，否则这些数据集仍然不足。同时，仅基于能量的学习方法在处理实际规模的系统时效果不佳。为了克服这些障碍，我们提倡在数据生成、训练和
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了美国国立卫生研究院下属的国家普通医学科学研究所（award #1R35GM141861，授予B.B.）的支持，以及能源部计算科学研究生奖学金（award #DESC0022158，授予B.J.）的支持；此外还得到了机器学习在药物发现和合成（MLPDS）联盟、DTRA针对新出现威胁的医疗对策（DOMANE）发现计划、以及国家科学基金会探险项目的资助
