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器官oid技术通过模拟前列腺组织微环境，为前列腺癌研究提供新工具，可揭示肿瘤发生机制、预测治疗反应并推动精准医疗。
Marta Cantarelli|Elisa Marmocchi|Andrea Lunardi|Rubens Begaj
特伦托大学细胞、计算与整合生物学系-CIBIO，意大利特伦托
摘要
类器官技术正在迅速加深我们对器官发育、生理学和疾病的理解。患者来源的类器官培养为基于特定遗传和分子标准的有效个性化治疗铺平了道路。此外，在体外测试肿瘤细胞对最合适治疗方案的反应有助于预测耐药性的出现，明确涉及的分子机制，并通过“床到 bench 到床”的协同临床策略来定制治疗方案。此外，创建类器官生物库可以减少对动物模型的依赖，同时扩大患者/人类材料分析的规模和相关性，最终加速从临床前到临床的流程。前列腺癌（PCa）是全球男性中最常见的癌症之一，仅次于肺癌。尽管前列腺癌的侵袭性不强，但其致命性仍然是一个临床问题。由于缺乏创新的分子靶向疗法以及不适合采用免疫学策略，临床干预主要限于手术或放疗（对于局限在器官内的肿瘤），而对于晚期转移性疾病则采用全身激素疗法。虽然这些方法对大多数患者最初有效，但肿瘤几乎不可避免地会复发，此时姑息治疗成为唯一的选择。在这篇综述中，我们提供了类器官技术的历史和概念概述，讨论了其在前列腺癌中的应用，并概述了基于类器官平台的未来发展前景，该平台旨在用于风险分层、风险因素研究、治疗预测和个性化医疗。
引言
类器官培养系统建立在成人组织前体自身的自我更新和分化能力基础上。成人干细胞的丰富性、增殖潜力及其分子特性高度依赖于具体组织类型。快速更新的上皮组织（如肠道和皮肤）依赖于活跃的干细胞群，而其他器官的组织结构则更为静止，其中干细胞龛和前体细胞难以定义，通常只在特定条件下才会出现。
开创性的谱系追踪研究表明，在肠道上皮中，干细胞（ISC）位于Lieberkühn隐窝的底部，其特征是表达R-spondin（RSPO）受体Lgr5（Barker等人，2007年）。肠道干细胞通过对称和非对称分裂维持肠道上皮的更新，补充干细胞池并产生过渡放大（TA）细胞（Barker等人，2007年）。这些TA细胞作为中间群体向上迁移并分化为各种特化细胞类型，包括杯状细胞、肠细胞和肠内分泌细胞（Barker等人，2007年）。当这些成熟细胞到达绒毛尖端（小肠）或表面上皮时，它们会经历凋亡并脱落进入肠腔（Beumer & Clevers，2021年）。
Wnt信号通路和BMP信号通路的相互作用对维持肠道上皮至关重要。来自干细胞的Wnt配体在细胞内稳定β-连环蛋白，从而促进干细胞程序的建立（Sato等人，2011年；Wetering等人，2002年）。条件性敲除β-连环蛋白或TCF4，或者过度表达Wnt拮抗剂Dickkopf-1（Dkk1），会导致肠道隐窝细胞增殖丧失和隐窝-绒毛结构异常（Pinto等人，2003年；Kuhnert等人，2004年；Korinek等人，1998年；Janeckova等人，2016年）。随着过渡放大细胞向绒毛尖端移动，它们在BMP形态因子的逐渐增加和Wnt信号通路的相应减弱下开始分化（Haramis等人，2004年）。特别是BMP信号通路通过抑制Wnt信号通路相关转录程序来促进肠道分泌细胞终末分化（Auclair等人，2007年；Beumer等人，2022年），同时促进Smad依赖性转录程序（Qi等人，2017年）。多项研究表明，由上皮下间充质分泌的Gremlin 1、Gremlin 2和Chordin-like 1等BMP拮抗剂在建立调控肠道上皮稳态的正确信号梯度中起着关键作用（Kosinski等人，2007年；Farin等人，2012年；Kabiri等人，2014年）。最近的单细胞分析表明，PDGFRA+基质滋养细胞和Telocytes是肠道形态因子的主要来源（McCarthy等人，2020年；Kraiczy等人，2023年）。
总体而言，这些发现强调了ISC龛在空间和功能上的组织方式，能够维持一个稳定且易于识别的干细胞群体，为那些干细胞状态是固有的而非诱导性的组织提供了范例。
前列腺解剖与器官发生
前列腺是哺乳动物生殖系统中的一个腺体，具有导管-腺泡混合结构，位于膀胱下方。前列腺上皮主要由柱状细胞组成，这些细胞位于管腔内；基底细胞直接接触基底膜。除了上皮成分外，基质组织占前列腺的大部分，包括成纤维细胞、平滑肌细胞以及这些细胞产生的细胞外基质（ECM）。
成人前列腺干细胞
成人前列腺上皮的静止特性，加上腺体在丰富基质中的复杂分支结构以及不同物种之间的解剖学差异，使得识别前列腺干细胞龛变得具有挑战性（Toivanen & Shen，2017年）。尽管人类和小鼠的前列腺具有相同的分支结构和上皮组织特征，使小鼠前列腺成为跨物种研究发现的理想模型，但两者仍存在差异。从组织到类器官
类器官是一种创新的培养技术，可以在体外创建出与原始组织在结构和功能上相似的复杂3D细胞系统。这些3D结构的建立依赖于成人干细胞（ASCs）及其自我更新和分化能力。然而，也可以使用其他具有不同干细胞潜能的细胞来源来生成类器官，例如胚胎干细胞（ESCs）和人类诱导多能干细胞（hiPSCs）（前列腺类器官
基于这些进展，类器官培养技术已成功应用于模拟其他人体组织，如胃（Bartfeld等人，2015年）、肝脏（Huch等人，2015年；Broutier等人，2017年）、乳腺（Dekkers等人，2021年）、卵巢（Hill等人，2018年；de Witte等人，2020年）、膀胱（Minoli等人，2023年），以及前列腺（Gao等人，2014年；Karthaus等人，2014年；Karkampouna等人，2021年）。在前列腺研究领域，多个研究小组已经成功培育出了前列腺类器官（prostaspheres）
利用前列腺类器官解码与年龄相关的癌症风险因素
在过去二十年里，科学界在建立和研究人类和小鼠肿瘤来源的类器官（也称为患者来源的类器官PDOs或肿瘤类器官）方面投入了大量精力（Tuveson和Clevers，2019年；Yang等人，2023年）。PDOs和肿瘤类器官已被成功用于确定癌症相关突变的作用、识别治疗耐药机制，以及测试创新和精确的治疗策略（Kondo和Inoue等人，结论与未来展望
总之，类器官技术为解决许多尚未得到解答的生物学问题提供了有趣的工具。毫无疑问，通过使用类器官，我们加深了对调控成人前体细胞稳态的机制和途径的理解，识别了潜在的风险因素，甚至可能接近衰老的分子原理。然而，前列腺类器官距离成为一种成熟的技术还有很长的路要走，尚未能够完全复制所有关键功能。
CRediT作者贡献声明
Marta Cantarelli：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据管理。Elisa Marmocchi：撰写——审稿与编辑、数据管理。Andrea Lunardi：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据管理、概念构建。Rubens Begaj：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据管理、概念构建。
资助
本研究由AIRC资助，项目编号为IG2022 ID. 27,893，资助对象为A. Lunardi。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
特别感谢Lunardi实验室的现任和前任成员提供的支持和建议。
