《Advanced Science》：Immune Checkpoint Inhibitors and Immunomodulators for Cancer Immunotherapy: Insights Into Resistance and Therapeutic Strategies
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这篇综述系统地阐述了癌症免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs）的分子和细胞基础。它深入探讨了肿瘤免疫逃逸和治疗耐药的复杂网络机制，包括新兴的免疫检查点、免疫调节剂、肿瘤微环境（TME）重塑、代谢失调、肠道微生物组和神经免疫互作。文章强调了利用新型技术揭示肿瘤-免疫动态，并整合了程序性细胞死亡（如凋亡、铁死亡、焦亡、坏死性凋亡和碱亡）在调控抗肿瘤免疫中的作用。最后，它为优化免疫治疗效果提供了基于机制的组合治疗策略框架。
引言
癌症免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，已在肿瘤学领域引发了革命性的变化，能在先前难治的恶性肿瘤中诱导持久的应答甚至完全缓解。靶向程序性细胞死亡蛋白1（PDCD1/PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）的抗体，已成功将免疫再激活确立为一种临床有效的治疗范式，并在多种癌症类型中带来了前所未有的生存获益。
然而，免疫治疗的疗效和持久性在许多患者中仍然有限，这促使科学界探索其背后复杂的耐药机制。这些耐药性并非源于孤立的分子缺陷，而是由相互关联、多层次的机制构成。肿瘤内在的适应性改变，例如抗原呈递受损和干扰素-γ（IFNG）信号传导中断，会限制免疫系统的识别和响应。同时，肿瘤微环境（TME）的外部特征，包括免疫抑制性代谢物、异常的基质结构和功能失调的脉管系统，共同限制了免疫细胞的浸润和效应功能。除此之外，系统性因素如宿主代谢、肠道微生物组和神经调控，也在塑造抗肿瘤免疫和治疗结局中扮演着关键角色。
扩展的癌症免疫治疗免疫检查点分子网络
在这个不断演进的格局中，免疫检查点的概念已超越了经典的受体-配体信号轴。研究已发现越来越多的新一代检查点和调节通路，它们在连接肿瘤细胞、免疫细胞、基质组分、微生物群落和神经免疫回路的复杂网络中运作。这些检查点并非简单的二元开关，而是以动态、依赖于情境的方式运作，促进了免疫逃逸、治疗耐药和异质性的临床应答。
新兴的免疫检查点大致可分为两类：直接抑制T细胞和NK细胞效应功能的抑制性/共抑制性检查点，以及通过营养竞争或产生免疫抑制性代谢物来限制抗肿瘤免疫的代谢检查点。
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抑制性和共抑制性检查点
唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（SIGLECs）通过结合肿瘤细胞表面的“别吃我”信号（如CD59）来抑制免疫活性。杀伤细胞免疫球蛋白样受体3DL3（KIR3DL3）与B7家族成员HHLA2结合，可抑制NK细胞毒性和T细胞活化。ITPRIPL1能直接结合T细胞受体复合物的CD3E亚基，削弱初始T细胞激活。其他如CD300LD、IGSF8、PILRA等分子也通过不同机制参与免疫抑制。此外，神经免疫和代谢通路也发挥共抑制调控，例如β-肾上腺素能受体1（ADRB1）信号激活可诱导CD8+T细胞耗竭，分泌粒蛋白II（SCG2）可通过结合LILRB4受体重编程髓系细胞功能。经典的“别吃我”信号轴SIRPA–CD47同样重要，但最新证据表明SIRPA的抑制功能可能部分独立于CD47，提示直接靶向SIRPA或许是更有效的策略。
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代谢检查点
代谢检查点源于肿瘤细胞与免疫细胞在营养匮乏的TME中的代谢竞争。吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）通过催化色氨酸代谢产生犬尿氨酸等产物，促进调节性T细胞（Treg）分化并抑制免疫应答。干扰素基因刺激蛋白（STING1）可通过结合并抑制己糖激酶2（HK2）来发挥代谢调控。氧化应激调节因子NFE2L2（NRF2）可诱导前列腺素I2受体（PTGIR）表达，从而驱动T细胞耗竭。斯钙素1（STC1）可通过隔离钙网蛋白来阻断“吃我”信号。腺苷代谢是另一条主要的免疫抑制轴，CD73是催化AMP生成腺苷的关键酶。血清素转运蛋白SLC6A4则通过清除胞外血清素来削弱CD8+T细胞的细胞毒性。
抗肿瘤免疫中免疫调节剂的分子机制
除了检查点本身，一系列免疫调节因子通过超越直接受体-配体抑制的机制，调控着肿瘤免疫微环境。这些调节剂作为网络层面的调节器，调谐抗原呈递、髓系细胞极化、基质通透性和耗竭动力学，从而设定了免疫应答的基线状态。
信号转导和转录激活因子（STAT）家族成员是动态调控的范例。TME中STAT3的过度活化会抑制JAK2-STAT5通路，导致树突状细胞（DC）功能受损。相反，降解STAT3可恢复DC功能。在促肿瘤中性粒细胞中，抑制STAT3可将其重编程为促炎表型。表皮生长因子受体（EGFR）信号也参与免疫调节，双调蛋白（AREG）通过激活EGFR上调CXCL5表达，从而招募中性粒细胞并促进免疫逃逸。表观遗传和基质调节剂如烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）可通过激活癌症相关成纤维细胞（CAFs）来抑制CD8+T细胞活性。染色质重塑酶SMARCAL1则通过双重机制促进免疫逃逸：抑制cGAS-STING1通路以降低肿瘤免疫原性，同时与JUN协同维持CD274（PD-L1）基因的可及性以增强其表达。有趣的是，蛋白磷酸酶2支架亚基α（PPP2R1A）的突变可通过增强IFNG信号将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。
免疫治疗耐药机制与治疗策略
耐药性是决定检查点信号阻断能否转化为持久肿瘤控制的第二层框架。当肿瘤内在改变、抑制性基质和免疫微环境、系统性调节因子或治疗驱动的适应性变化阻碍了有效的启动、浸润、识别或杀伤时，耐药便会产生。
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肿瘤内在适应性与治疗策略
免疫原性新抗原的丢失、MHC I类抗原呈递机制缺陷（由HLA或B2M突变引起）以及IFNγ信号传导损伤，是肿瘤逃避免疫识别和产生耐药的关键内在机制。例如，B2M缺陷可导致对疫苗治疗的耐药。在某些情况下，高B2M表达与HLA-E共表达相关，后者可通过结合抑制性受体NKG2A（KLRC1）来抑制细胞毒性。使用去甲基化剂或IFNG刺激可逆转由HLA转录抑制引起的耐药。
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微环境重塑与治疗策略
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免疫细胞异质性与异常：TME中免疫细胞的异质性和功能异常驱动耐药。例如，自然杀伤（NK）细胞亚群分布和功能状态在不同癌症中差异显著。CAFs可通过多种机制抑制T细胞活性，但靶向清除特定的CAF亚群（如α-SMA+CAFs）可能产生意想不到的促肿瘤效果。肿瘤分泌的AEBP1可通过结合CAF表面的CKAP4受体诱导T细胞功能耗竭。治疗策略包括靶向CAFs以重塑物理屏障、阻断免疫抑制信号（如联合TLR2和STING激动剂）以及使用抗衰老药物逆转免疫衰老。
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TME中的代谢异常：代谢异常通过营养竞争和毒性代谢物积累驱动免疫抑制。肿瘤细胞上调PLA2G10产生抑制性脂质代谢物。多胺可通过CK2通路促进Treg的免疫抑制表型。胰腺CAFs分泌的乙酸盐可调节多胺代谢以促进肿瘤生长。肿瘤细胞还可通过DHODH依赖性的大胞饮作用内化赖氨酸和色氨酸，抑制MHC II转录。相反，琥珀酸可通过BNIP3介导的线粒体自噬增强CD8+T细胞的适应性和存活。治疗策略包括干预营养竞争（如抑制乳酸受体HCAR1）、重构代谢通路（如抑制MLXIP–TXNIP轴）以及逆转免疫抑制代谢物（如补充BH4）。
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系统性宿主因素
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肠道微生物组：肠道微生物组与抗肿瘤免疫存在双向调节。在无应答者肠道中富集的大肠杆菌可通过其代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）激活肾上腺素能受体，从而抑制CD8+T细胞功能。白色念珠菌过度增殖可诱导粒细胞样髓源性抑制细胞（G-MDSCs）。相反，梭菌目、瘤胃球菌科和粪杆菌等可增强CD8+T细胞效应功能；补充狄氏副拟杆菌可通过激活芳香烃受体（AhR）通路逆转免疫抑制。罗斯氏菌产生的丁酸盐可激活CD8+T细胞。微生物衍生的吲哚-3-丙酸和短链脂肪酸丁酸盐也能增强CD8+T细胞功能。然而，丁酸盐和丙酸盐水平升高可能与CTLA4阻断耐药和Treg增加相关。膳食乙酸盐补充则可能促进肿瘤生长并抑制CD8+T细胞浸润。
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神经免疫调控：神经系统也调控肿瘤免疫应答。交感神经释放的去甲肾上腺素可通过ADRB1受体抑制树突状细胞功能并诱导CD8+T细胞耗竭。伤害性神经元分泌的降钙素基因相关肽（CGRP）可通过抑制CAFs产生IL-15来削弱NK细胞抗肿瘤活性。肿瘤源性IL-6和神经生长因子（NGF）可重编程神经元表达VEGFA和基质金属蛋白酶（MMPs），驱动血管生成和免疫抑制。PRDM12可通过CGRP-RAMP1神经免疫轴和H3K9me3染色质重塑诱导CD8+T细胞耗竭。感觉神经元释放的谷氨酸可通过激活GRIN2D受体触发肿瘤细胞的转录重编程。
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克服耐药的治疗策略
针对多层次的耐药机制，出现了许多创新的治疗策略。例如，联合使用不同作用机制的ICIs（如PD-1抑制剂联合CTLA4或LAG3抑制剂）以应对共抑制受体的补偿性上调。将ICI与共刺激受体激动剂（如OX40）联合，旨在同时“松开刹车”和“踩下油门”。细胞因子疗法（如PEG化IL-2）可促使TME趋向炎症状态。将ICI与传统疗法（化疗、放疗）结合，可增强肿瘤细胞杀伤和抗原释放，其疗效高度依赖于给药剂量、时机和顺序。针对特定耐药机制的策略也在探索中，如降解HA联合PTK2抑制剂以靶向CAFs，或清除特定的促耐药菌群（如具核梭杆菌）。
结论
综上所述，肿瘤免疫治疗可以通过一个统一框架来理解：治疗结果由四个相互依赖的层面决定——检查点信号、耐药机制、细胞死亡介导的免疫调节以及治疗优化。检查点信号定义了抑制抗肿瘤免疫的近端架构；耐药机制解释了为何阻断这些通路常产生不完全或短暂的反应；细胞死亡通过重塑抗原可用性、炎症状态和免疫招募来调节免疫应答；而治疗优化则将这些见解转化为理性的联合策略和患者分层。未来的发展有赖于利用单细胞多组学、空间成像和系统免疫学等先进技术，在更高分辨率下解析肿瘤-免疫相互作用，从而为实现更精准、持久和广泛的癌症免疫治疗铺平道路。
