量子化学分析、光谱学研究、分子对接技术、分子动力学模拟以及ADMET（药代动力学-药效学-代谢-毒性）性质：硝苯地平

《Biophysical Chemistry》：Quantum chemical, spectroscopic, molecular docking, molecular dynamics analyses and ADMET properties: Nifedipine

本研究通过DFT/B3LYP方法优化尼群地平分子结构，结合光谱分析、分子对接及动态模拟，探讨其钙通道阻滞机制及ADMET特性，为心血管疾病药物研发提供理论依据。

　　

Ilayda Boyraz | Bilge Bicak | Emir Karaduman | Serda Kecel Gunduz

伊斯坦布尔大学物理系，土耳其伊斯坦布尔 34134

摘要

硝苯地平是一种钙通道阻滞剂，用于治疗高血压、心绞痛和雷诺综合征。硝苯地平通过阻断血管平滑肌细胞中的电压依赖性L型钙通道，降低细胞内钙浓度，从而实现肌肉松弛和血管扩张。在雷诺综合征中，硝苯地平可以缓解手脚的痉挛，改善血液循环并减轻症状。本研究首先使用DFT/B3LYP方法对硝苯地平分子的分子结构进行了优化分析，随后进行了频率分析、HOMO-LUMO分析、MEP（分子内能级差）分析和极化率分析。实验数据还结合了FTIR-ATR和FT-Raman光谱来展示势能分布。分子对接和分子动力学（MD）研究旨在阐明硝苯地平阻断电压依赖性L型钙通道的机制。通过分子动力学分析，在含有脂质膜的硝苯地平-蛋白质复合物（Holo）、蛋白质（Apo）以及Holo（POPC）系统中，对硝苯地平的结合稳定性进行了100纳秒时间的模拟研究。最后，确定了硝苯地平的ADMET（药代动力学、药效学、代谢和毒性）特性，并对其药代动力学性质进行了介绍。这项包含分子水平分析的研究，为开发用于治疗高血压和雷诺综合征等疾病的候选药物提供了科学参考。

引言

雷诺综合征是一种循环系统疾病，会导致身体血液循环不良的区域（如手指、脚趾、鼻子和耳朵）出现暂时性血流中断，通常由寒冷天气、振动或情绪压力引起[1]。该病症主要与小动脉和细动脉的过度收缩（即血管痉挛）有关[2]。在寒冷气候下更为常见，通过保暖或避免诱发因素可以缓解症状，但长期或反复的血管痉挛发作可能导致组织损伤[2][3]。因此，对于持续或严重的雷诺综合征病例，通常需要药物治疗。

电压依赖性钙通道在调节细胞内事件中起着关键作用，包括去极化、收缩、分泌、神经传递和细胞表面膜的基因表达[4][5]。在哺乳动物中，电压依赖性钙通道分为三种类型：CaV1、CaV2和CaV3[5][6]。L型（CaV1）电压门控钙通道参与调节Ca2+的流入、血管阻力和血压[7]。L型（CaV1）电压依赖性钙通道对二氢吡啶类物质特别敏感[5]。

钙通道阻滞剂是一类主要的血管扩张剂，通过抑制穿过细胞壁的离子特异性通道来放松手脚的小血管，减少痉挛的频率和严重程度[2][5]。二氢吡啶类衍生的钙通道阻滞剂是最常用的血管扩张药物之一，它们通过抑制导致血管平滑肌细胞收缩的钙通道来发挥作用[5]。硝苯地平作为一种二氢吡啶衍生物，被用于治疗高血压和心血管疾病[5][8][9][10][11]。由于其具有松弛平滑肌的作用，硝苯地平也被用于治疗雷诺综合征和肛裂[12][13]。

硝苯地平是一种经过临床批准且被广泛研究的钙通道阻滞剂；然而，文献综述显示，关于其光谱学、电子结构和药理学特性的研究大多分散且不系统。因此，本研究旨在通过结合振动光谱学、电子结构分析、分子对接、分子动力学模拟和ADMET预测，提供一个统一的结构-性质-功能框架，以全面探讨硝苯地平的振动、电子和动态相互作用特性。

在本研究中，使用DFT/B3LYP/6–311++G(d,p)基组对硝苯地平分子的构型进行了优化。计算出的理论振动频率与实验值进行了比较。此外，还进行了分子静电势（MEP）分析、极化率分析、HOMO（最高占据分子轨道）和LUMO（最低未占据分子轨道）分析。通过分子对接和分子动力学方法分析了硝苯地平与目标蛋白质的相互作用，并对其作为钙通道阻滞剂的功能进行了预测。同时，通过ADMET计算确定了硝苯地平的药代动力学性质。

材料

硝苯地平的分子量为344.33克/摩尔（C17H18N2O6，CAS编号：21829–25-4，产品编号：N0528），购自东京化学工业公司（TCI）。

几何结构优化

硝苯地平的初始结构从Pubchem网站下载（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nifedipine）（Pubchem ID：4485）。优化工作使用Gaussian09软件程序和DFT方法B3LYP理论水平6–311++G(d,p)基组完成。

电子结构（PED）和光谱分析

具有...的3D几何结构的理论振动频率...

几何参数

硝苯地平分子由43个原子组成，包括碳、氮、氧和氢原子（见图1）。使用Gaussian09程序和DFT/B3LYP/6–311++G(d,p)基组对硝苯地平分子进行了优化。优化后获得最低能量的结构的键长、键角和二面角数据分别列在表S1、S2和S3中（见图2、图3）。

电子结构（PED）分析

实验红外（IR）和拉曼光谱是通过傅里叶变换获得的...

结论

硝苯地平是一种电压依赖性L型钙通道阻滞剂，可用于缓解手脚痉挛、改善血液循环并减轻雷诺综合征的症状。本研究利用DFT/B3LYP方法对硝苯地平的分子结构进行了分析，采用量子力学技术优化了其三维结构，并进一步进行了频率、HOMO-LUMO、MEP和极化率分析。

作者贡献声明

Ilayda Boyraz：撰写初稿、数据可视化、资源管理、方法论设计、实验设计、资金筹集、数据分析、概念构思。 Bilge Bicak：撰写与编辑、数据验证、软件应用、资源协调、项目管理、方法论设计、实验设计、数据分析、数据整理、概念构思。 Emir Karaduman：数据可视化、项目管理、方法论设计、实验设计、资金支持

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了TUBITAK 2209-A项目的支持（项目编号：1919B012317583）。感谢Elif Akal?n教授在获取拉曼和FTIR-ATR光谱数据方面提供的帮助。