电化学催化生成酸促进的糖基化反应：一种高效、高非对异构选择性的新方法

《Glycoscience & Therapy》：Electrogenerated acid-catalyzed diastereoselective glycosylation with glycosyl acetates

本文介绍了一项糖化学领域的创新研究，针对传统糖基化反应中糖基供体合成复杂、条件苛刻等难题，研究人员开发了一种电化学催化方法，使用易得的糖基乙酸酯作为供体。该方法在室温、无隔膜电解池中实现了多种O-、S-、N-糖苷及二糖的高效、高非对异构选择性合成，反应时间短，易于放大，为结构明确的生物活性糖分子的制备提供了新策略。

　　

在生命活动中，糖类及其缀合物扮演着不可或缺的角色，从细胞间的信号传递到免疫应答，处处都有它们的身影。然而，想要深入研究这些生物活性糖分子的功能，并开发基于糖类的治疗药物，首先需要能够大量制备结构明确、均一的含糖分子。化学糖基化是合成这类分子的核心手段，但其发展一直面临一个关键挑战：如何开发出高效且能精确控制产物立体构型（非对异构选择性）的方法，同时还能使用易于获取的糖基供体。

传统的糖基化方法通常依赖于精心设计的糖基供体和相应的活化剂。其中，糖基酯类化合物因其在实验台上稳定且易于获得而颇具前景，但直接活化简单的酯基通常需要苛刻的条件。尽管已有通过远端活化策略（如金(I)络合物活化邻炔基苯甲酸酯）来实现温和条件下糖基化的方法，但这些供体的合成往往需要多步反应，并且反应后可能需要去除环化副产物。因此，在温和条件下直接使用简单的糖基乙酸酯作为供体，一直是一个诱人但又充满挑战的目标。

另一方面，电化学有机合成在过去十年中迎来了复兴，它利用阳极和阴极的氧化还原能力来驱动有机化合物的合成。自1986年Noyori等人首次报道电化学糖基化反应以来，该领域虽有进展，但仍不成熟，尤其是在开发新范式方面。电化学的一个独特优势是能够通过产生高活性中间体（如酸）来催化反应。考虑到布朗斯特酸（如三氟甲磺酸）已被证明可有效催化糖基化反应，研究人员推测，电化学生成的酸或许也能促进此类转化。

基于此，同济大学的研究人员在国际期刊《Glycoscience》上发表论文，报道了一种利用电化学生成酸（Electrogenerated Acid）催化糖基化反应的新方法。该方法以商品化或易于制备的糖基乙酸酯为供体，在室温、无隔膜电解池中，仅需10分钟和催化量的电量（0.1 F/mol），即可高效、高非对异构选择性地合成多种糖苷。其核心在于，在阳极表面原位生成的质子酸催化了糖基乙酸酯C-O键的断裂，从而引发糖基化反应。

研究人员为开展此项研究，主要运用了电化学有机合成技术，在无隔膜电解池中通过恒电流电解驱动反应；利用核磁共振波谱分析对产物产率和非对异构选择性进行精确测定与跟踪；并通过分池电解实验、pH指示剂显色实验以及外加强酸对比实验等机制研究手段，证实了反应是由阳极原位生成酸催化的历程。

反应优化

研究以2,3,4,6-四-O-苄基-D-甘露糖乙酸酯（1a）和苄醇（2a）为模型反应，对电解液、溶剂、电极材料和反应时间等条件进行了系统优化。最终确定最优条件为：以高氯酸锂（LiClO₄）为电解质，乙腈（CH₃CN）为溶剂，铂板（Pt）为阳极，碳布（CC）为阴极，在10 mA恒电流下反应10分钟。在此条件下，产物3aa的分离产率达91%，非对异构选择性（α/β）高达22:1。控制实验证明，没有电流通过时反应不发生，说明电是必不可少的。

底物范围与应用

在最优条件下，研究人员广泛考察了该电化学糖基化方法的底物适用性。

1. 1.
   亲核试剂范围：一系列伯醇和仲醇都能有效反应，以中等至优秀的产率（61%-98%）和立体选择性（α/β = 2:1 至 >20:1）得到相应的O-糖苷。含有氯、氰基、酮、三氟甲基等官能团的醇兼容性良好。被保护的丝氨酸也能顺利反应，为O-糖肽合成提供了潜力。该方法也可适用于苯硫酚和芳基磺酰胺，分别以中等至良好的产率得到S-糖苷和N-糖苷，但对含有游离羟基的苯硫酚和叔醇效果不佳。
2. 2.
   糖基乙酸酯供体范围：多种糖基乙酸酯供体，包括葡萄糖、半乳糖、木糖、鼠李糖和核糖的衍生物，都能顺利参与反应，以良好产率得到相应糖苷。值得注意的是，具有“超武装”特性的1,2-O-二乙酰化供体（1c）由于邻基参与效应，显著提高了β-选择性（α/β = 1:25）。而全乙酰化的“去武装”甘露五糖乙酸酯（1j）则未能得到产物。
3. 3.
   在二糖合成中的应用：该方法能高效用于构建1,6-和1,4-糖苷键，成功合成了多种甘露糖-甘露糖、甘露糖-葡萄糖、半乳糖-葡萄糖等二糖，产率良好，展示了其在复杂寡糖合成中的潜力。
4. 4.
   实用性展示：该方法可用于高效合成无水糖（1,6-脱水吡喃糖），这是合成糖苷和多糖的重要中间体。此外，反应可轻松放大至1.0 mmol规模，半小时内获得378 mg产物，证明了其实际应用潜力。

机制研究

为探究反应机理，研究人员进行了一系列实验。分池电解实验表明，糖基化反应仅发生在阳极室。向反应后的阳极室加入pH指示剂溴酚蓝后，溶液由蓝变黄，证实阳极区域形成了酸性环境。此外，外加强酸（如高氯酸、三氟甲磺酸）的实验证明，这些酸同样能有效催化该糖基化反应，而pKa值较高的酸则无效。基于这些发现，研究人员提出了一个电生酸催化的催化循环机制：阳极电化学生成的质子酸（可能来源于乙腈或微量水的氧化）活化糖基乙酸酯的C-O键，形成糖基阳离子中间体，随后与醇发生高非对异构选择性的亲核加成，生成目标糖苷并再生出酸。

研究结论与意义

本研究成功开发了一种高效、高非对异构选择性的电化学糖基化新方法。该方法以简单易得的糖基乙酸酯为供体，在温和、快速、无需外加化学计量氧化剂或强酸催化剂的条件下，实现了对多种O-、S-、N-糖苷及二糖的广泛合成。机理研究表明，该转化由阳极电化学生成的酸性物种催化。这项工作的意义在于：

1. 1.
   方法学创新：为糖基化反应提供了一种全新的电催化策略，突破了传统方法对复杂供体设计和苛刻反应条件的依赖。
2. 2.
   实用性强：反应条件温和、操作简单、时间短、易于放大，且使用稳定易得的原料，具备良好的合成应用价值。
3. 3.
   机制新颖：首次将“电生酸催化”概念应用于糖基化反应，为电化学在糖化学中的进一步应用开辟了新思路。
4. 4.
   应用前景广阔：为快速构建结构多样的生物活性糖分子库，以及后续进行糖生物学研究和糖类药物开发提供了有力的合成工具。目前，将该电催化糖基化方法应用于复杂寡糖的合成正在研究者的实验室中进行探索。