《Journal of Thoracic Oncology》：Definitive Radiotherapy to the Primary Tumor in Stage IV NSCLC: A Consensus Statement From the International Association for the Study of Lung Cancer Advanced Radiation Technology Subcommittee
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这篇国际肺癌研究协会（IASLC）共识声明系统回顾了现有证据，指出在IV期非小细胞肺癌（NSCLC）中，对原发肿瘤进行根治性放疗（RT）的作用正获得新关注。证据最强的是在伴有EGFR突变（EGFRm）的寡转移患者中，早期给予放疗可延长生存期。对于无明确基因突变（non-AGA）的患者，初步数据也令人鼓舞，但仍需更多前瞻性研究来明确放疗的最佳时机、剂量、靶区及其与系统治疗的联合方案。
在IV期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践中，放射治疗（RT）的角色正从传统的姑息性控制症状，向以根治为目的、主动控制原发肿瘤的“积极”治疗模式演变。随着系统治疗的发展以及对晚期疾病演化过程认知的深入，对原发肿瘤进行激进控制的生物学依据正不断积累。本文将结合国际肺癌研究协会（IASLC）共识声明，探讨这一治疗新范式的最新证据与未来方向。
放疗的角色与最佳时机
可干预基因突变（AGA）人群
在驱动基因阳性，特别是携带EGFR突变的寡转移NSCLC患者中，根治性放疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被证明能够改善生存。最具说服力的证据来自一项多中心III期临床试验，该研究将118例EGFRm寡转移NSCLC患者随机分为两组，一组接受一线TKI联合胸部放疗（TRT，对原发灶和区域阳性淋巴结给予60 Gy），另一组仅接受TKI治疗。结果显示，联合治疗组在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上均有显著改善，中位PFS和OS分别达到17.1个月和34.4个月，而单药组分别为10.6个月和26.2个月。这种生存获益主要归因于局部控制的提高。另一项III期SINDAS试验也支持了放疗的加入可带来PFS和OS获益，尽管该研究同时对所有可见的寡转移灶进行了放疗，未能单独评估原发灶放疗的作用。
非AGA亚型的巩固放疗
对于不携带AGA的患者，支持原发肿瘤放疗的直接随机证据仍然有限。巩固放疗的基本原理在于，先通过系统治疗实现肿瘤减灭，可以减少放疗靶区体积，从而可能提高治疗耐受性。此外，在放疗前对早期进展者进行筛选，可以排除对治疗不敏感的患者。目前的数据表明，在诱导系统治疗后约3个月进行巩固放疗，可能是一个可行且有效的策略，这通常与初步疗效评估的时间点一致。
最佳的放疗剂量与靶区
肿瘤的病理类型和位置是决定放疗策略的关键。腺癌和鳞状细胞癌具有不同的疾病模式，其中鳞癌更倾向于发生在胸部中央区域。对于周围型病灶，通常可采用大分割立体定向放疗（SBRT）；而对于中央型或超中央型病灶，则常需采用常规分割方案以降低心肺毒性风险。
目前最强有力的剂量学证据来自Jie等人的研究，这是一项比较两种根治性放疗剂量的III期试验。该研究纳入340例新诊断的寡转移NSCLC患者（EGFR状态为野生型或未知），随机接受63 Gy或45 Gy的放疗，均同步联合化疗。结果显示，更高剂量（63 Gy）组的局部区域PFS和OS均显著优于45 Gy组，但放射性食管炎和3-4级放射性肺炎的发生率也更高。
关于最佳靶区，目前仍存在相当多的争论。当以局部控制为主要目标时，纳入邻近的纵隔淋巴结是合理的。然而，在联合免疫治疗（无论是用于一线还是后续治疗）的背景下，越来越多的临床前证据表明，保留肿瘤与其引流淋巴结之间的免疫轴，对于最大化免疫治疗疗效和促进“远隔效应”可能很重要。放疗引起的淋巴细胞减少已被证实与NSCLC患者的较差生存相关，这为在选择性地排除区域淋巴结时提供了重要的考量因素。目前，只有少数试验明确强制排除了淋巴结区域，靶区选择通常由治疗医师决定。为了阐明这些问题，需要前瞻性的临床试验来验证在放疗靶区中排除受累淋巴结是否能带来临床获益。
原发灶放疗与系统治疗的“最佳搭档”
随着免疫检查点抑制剂（ICI）成为无AGA患者的一线标准治疗，以及针对AGA患者日益复杂的靶向治疗（TKI）格局，如何与放疗搭档变得至关重要。多项II期和III期试验观察到，在TKI治疗期间或之后增加对原发肿瘤的放疗可带来获益，并且与放疗相关的肺炎发生率似乎是与药物毒性叠加，而非协同性放大。然而，当放疗与双免疫检查点抑制剂（如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）或大范围放疗与同步免疫治疗联用时，出现了临床相关的毒性风险。因此，放疗的给予应尽可能避免显著延误或中断系统治疗。
对于靶向治疗，临床前研究揭示了EGFR信号通路的免疫调节作用，包括下调MHC I/II类分子表达、上调PD-L1、增加调节性T细胞活性及抑制细胞毒性T细胞功能。尽管机制尚不完全明确，但SINDAS和Sun等人的研究表明，放疗联合TKI的临床获益显著，且不良反应谱可接受。EORTC-ESTRO OligoCare共识建议，某些系统药物（如抗EGFR抗体、双免疫联合、BRAF/MEK抑制剂、多激酶抑制剂）不应在与SBRT同一天给药。具体来说，多激酶抑制剂及BRAF/MEK抑制剂应暂停最多2周；而抗体类药物，在SBRT前后至少应中断1周。共识还强调，无论使用何种靶向或免疫药物，都不应据此修改SBRT的剂量和分割方案。目前尚不确定观察到的益处是来自放疗的真实协同作用，还是单纯的肿瘤减灭效应。因此，可能不存在一个通用的“最优”联合策略，治疗方案需要根据个体肿瘤生物学、疾病负荷和患者特异性因素来“量身定制”。
未来展望
对转移性NSCLC原发肿瘤进行根治性放疗的潜在获益，正得到越来越多生物学依据和临床试验证据的支持。其背后的生物学原理，源于对转移性疾病演化史的深入理解。在多种癌症中，多克隆播散被认为是疾病进展的常见机制。在肺癌中，肿瘤内部的基因多样性是自然选择和肿瘤进化的基础，这意味着多克隆播散可能持续发生，导致疾病扩散和治疗抵抗。TRACERx研究为此提供了迄今为止最全面的证据。该研究发现，在已分析的肿瘤中，有相当比例表现出从原发肿瘤早期克隆性分化出的转移，且多克隆肿瘤扩散与胸腔外转移和较差的生存结局相关。有趣的是，铂类化疗也被发现可作为一种致突变驱动因素。因此，对原发肿瘤进行根治性放疗，可能有助于减少潜在的多克隆转移播散，并减轻系统治疗的致突变效应。
肿瘤异质性是导致系统治疗反应不一的关键因素。鉴于在治疗期间进行连续活检存在诸多挑战，无创监测技术如循环肿瘤DNA（ctDNA）测序可能提供关键信息。追踪原发肿瘤放疗后ctDNA的动态变化，可以作为评估局部控制生物学效能的替代指标。同时，影像学生物标志物也显示出前景。例如，基于CT影像特征开发的CD8放射组学评分，能够评估肿瘤微环境中CD8+ T细胞的浸润程度，可能有助于对患者进行分层，识别出可能从原发肿瘤放疗中额外获益的人群。
结论
目前，在IV期NSCLC中，根治性放疗对原发肿瘤的作用，对于有症状患者的姑息治疗是明确的。然而，其在系统治疗之外旨在获得肿瘤学获益的应用仍在发展中。迄今为止最有力的证据支持其在AGA患者中的作用。对于无AGA患者的初步数据令人鼓舞，但明确的结论有待专门针对该亚组的前瞻性III期试验结果。这篇IASLC共识声明为在IV期NSCLC中整合原发肿瘤放疗的关键方面提供了实用指导，包括与系统治疗的合理排序、最佳放疗剂量和靶区，以及预期的安全性考量。未来仍需更多高质量的前瞻性研究，特别是旨在分离原发肿瘤放疗独立贡献的随机试验，以最终确立其在临床实践中的地位。
