HER2异质性乳腺癌模型揭示了在对抗HER2靶向治疗过程中出现的新治疗靶点和亚克隆动态 开放获取

《Cancer Discovery》：HER2 heterogeneous breast cancer models reveal novel therapeutic targets and subclonal dynamics during evolution to resistance to HER2-targeted therapies Open Access

　　

摘要

HER2阳性乳腺癌中的肿瘤内异质性是导致对HER2靶向治疗产生耐药性的原因。由于缺乏能够准确模拟人类疾病的临床前模型，HER2异质性肿瘤的治疗进展受到了阻碍。在这里，我们描述了由同一肿瘤来源的ERBB2扩增（HER2hi）和非扩增（HER2lo）细胞群体组成的人类HER2异质性乳腺癌模型。利用这些模型以及细胞条形码技术，我们证明了HER2hi和HER2lo亚群之间的亚克隆协作。此外，HER2lo细胞对HER2靶向抗体药物偶联物（ADC）如T-DXd具有耐药性，但对HER2激酶抑制剂敏感。在异质性共培养物中的CRISPR筛选发现了能够增强HER2lo细胞对T-DXd敏感性的基因，包括ABCC1和USP9X。抑制USP9X可以增强HER2在溶酶体中的靶向作用，从而促进ADC载荷的释放，并降低T-DXd治疗后的肿瘤复发率。我们的结果阐明了HER2异质性的功能重要性，并为这些肿瘤提出了改进的治疗方案。