可解释的患者投票深度学习增强型拉曼光谱技术在血清检测乳腺癌中的应用

《Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy》：Interpretable patient-voting deep learning-enhanced Raman spectroscopy of serum for breast Cancer detection

提出可解释的PV-CNN模型，通过血清拉曼光谱区分乳腺癌患者与健康人群，准确率95.21%，结合Grad-CAM和SHAP分析揭示色氨酸（1017 cm?1）和苯丙氨酸（1002 cm?1）为关键生物标志物。

　　

陈彦南|孙健|董晨曦|陈颖|裴冰|吴长宇

中国江苏省徐州市徐州医科大学医学影像学院医学影像与数字医学工程研究中心

摘要

早期识别乳腺癌对于提高生存率至关重要，然而当前的筛查方法往往特异性不足或侵入性过强。血清拉曼光谱（RS）提供了一种快速、无损的检测方法，但其临床应用受到光谱数据解析复杂性的限制。在本文中，我们提出了一种可解释的深度学习框架——一种结合患者投票策略的一维卷积神经网络（PV-CNN），用于评估732名受试者（366名患者和366名健康对照组）的血清RS数据。该模型的诊断准确率为95.21%，灵敏度为92.38%，特异性为97.00%，显著优于传统的机器学习算法。此外，我们利用Grad-CAM和SHAP分析方法阐明了深度学习的决策过程，这在解决“黑箱”问题方面取得了重要进展。分析结果表明，色氨酸（1017?cm^?1）和苯丙氨酸（1002?cm^?1）是乳腺癌诊断的关键拉曼光谱指标。这项研究表明，可解释的深度学习增强型RS技术可以作为一种可靠、无需标记且生理学上可解释的乳腺癌检测方法。

引言

乳腺癌仍然是全球女性中最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因。根据国际癌症研究机构（IARC）的报告[1]，2022年乳腺癌导致了67万人死亡，占所有癌症死亡人数的6.9%。不幸的是，预后严重依赖于疾病阶段：原位癌患者的五年生存率高达99%，而转移性癌症患者的五年生存率仅降至27%[2]，[3]。这一巨大差异凸显了早期检测的迫切需求，也表明需要更敏感和可靠的诊断方法[4]。

目前，乳腺X线摄影是早期检测的金标准，也是全球预防计划的核心[5]。然而，医学成像的一个局限性在于它无法在没有病理学确认的情况下提供明确诊断[6]，[7]。值得注意的是，近80%的活检结果为阴性，表明这些侵入性程序往往是不必要的[4]。因此，迫切需要开发一种实用且超灵敏的诊断策略来补充现有的方法。

为应对这一挑战，液体活检受到了广泛关注。其中，血清拉曼光谱（RS）作为一种无标记的光学技术，通过拉曼散射捕获生物样本的“分子指纹”，反映了生物分子（如蛋白质、脂质和核酸）的典型振动模式[9]。与组织病理学不同，这种方法无需外部标记或复杂的样本处理即可识别生化变化，特别适合高通量检测。

最近的报告展示了RS与机器学习（ML）结合在癌症诊断中的潜力。例如，Miturra等人[10]使用尿液拉曼光谱结合机器学习算法进行前列腺癌检测，取得了高分类性能，并识别出与临床参数相关的光谱标志物。在乳腺癌研究中，Torre-Gutiérrez等人[11]利用主成分分析（PCA）区分患者和健康对照组，灵敏度为87.14%，特异性为90.55%。同样，Jiang等人[12]提出了一个支持向量机（SVM）模型用于侵袭性乳腺癌检测，AUC超过0.85。然而，传统的ML算法通常难以处理临床数据中的高复杂性和微小光谱变化，导致其泛化能力下降。因此，需要更先进的架构来从原始光谱中提取深层特征并提高诊断准确性。

最近，一维卷积神经网络（1D-CNN）因其能够自动提取层次化和局部光谱特征而广泛应用于振动光谱数据，包括拉曼光谱[13]，[14]，[15]。在乳腺癌研究中，血清拉曼光谱作为一种快速且微创的诊断工具显示出巨大潜力。先前的研究表明，将血清拉曼光谱与分类模型结合使用，可以利用多种机器学习分类器和改进的深度学习架构（如RamanNet）成功区分乳腺癌患者和健康个体，凸显了拉曼光谱在乳腺癌筛查和诊断中的潜力[16]，[17]。

在本文中，我们提出了一种用于血清拉曼光谱分析的可解释PV-CNN架构（图1）。与传统依赖手动特征工程的方法不同，我们的方法能够自主提取深层光谱特征。此外，通过结合Grad-CAM和SHAP，我们将“黑箱”模型转变为透明系统，直接可视化关键光谱指标。这种策略不仅在准确性上超越了传统算法（SVM、RF、XGBoost），还提供了功能性生物学见解，为临床应用带来了显著的可靠性。

患者信息

本研究获得了宿迁市第一人民医院伦理委员会的批准（批准编号：2023-SR-0172）。所有患者均来自2022至2024年间乳腺外科部门，并根据标准临床协议进行病理学确认；健康对照组通过全面临床检查确认无疾病。最初共有1438名受试者接受了资格评估，详见参与者选择流程图（

拉曼光谱特征和峰值分配

图2显示了健康对照组和乳腺癌患者的血清拉曼光谱。可以看到，在测量范围（550–1900?cm^?1）内存在多个拉曼峰，反映了血清复杂的生化组成。这些光谱特征主要来源于血清中的丰富生物分子成分（表1）。与蛋白质相关的峰主要出现在643?cm^?1（酪氨酸CC扭转）、758?cm^?1（色氨酸）、853?cm^?1（酪氨酸环振动）和1002?cm

结论

总之，本研究提出了一种基于血清拉曼光谱的乳腺癌可解释PV-CNN诊断框架。通过结合患者投票策略，该模型实现了95.21%的诊断准确率和0.95的AUC，显著优于传统机器学习算法。除了正确的分类外，我们还采用了Grad-CAM、SHAP和DCA等综合可解释性方法来阐明决策过程。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了宿迁市重点科技项目（宿迁临床医学实验室）（项目编号M201902）、江苏省母婴科学研究项目（项目编号F201868）、江苏省六人才项目（YY-230）以及宿迁市自然科学基金项目（项目编号K202423）的支持。