《Journal of Chemical Information and Modeling》：COFFEE-PRESC: A Fast Prescreening Method Using Compound Retrieval by Pairwise Positional Relationship of Representative Fragments
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蛋白质-配体对接（protein–ligand docking）是药物发现早期基于结构的虚拟筛选（structure-based virtual screening, SBVS）中广泛使用的方法之一，其单次化合物评估约需1分钟，这使得对包含数十亿分子级的化合物
蛋白质-配体对接（protein–ligand docking）是药物发现早期基于结构的虚拟筛选（structure-based virtual screening, SBVS）中广泛使用的方法之一，其单次化合物评估约需1分钟，这使得对包含数十亿分子级的化合物库进行全面评估在计算上不可行。研究人员提出了COFFEE-PRESC（COmpound Filtering by Fragment pair-based Efficient Evaluation for PRESCreening），一种基于片段的快速预筛选方法。该方法首先在预构建的片段集中将片段对接至目标蛋白，枚举多个有利的蛋白-片段对接构象，再将它们两两配对，考虑成对的位置关系。片段集由少量代表性片段组成，这些片段与许多其他片段具有高相似性，能够覆盖广阔的化学空间。随后，通过基于相似性的检索获得包含类似片段对的化合物，并保证匹配的两个片段在空间中不发生碰撞。最终，研究人员利用代表性片段的对接得分及匹配过程中的相似度值对检索到的化合物进行评估。实验表明，COFFEE-PRESC比现有预筛选工具SprESSO快32倍，同时准确率更高，具备应用于超大规模化合物库筛选的潜力。代码已在MIT许可下开源。
COFFEE-PRESC是一种面向药物发现早期阶段的超大规模化合物库预筛选新方法，发表于《Journal of Chemical Information and Modeling》。当前基于结构的虚拟筛选面临化合物库规模激增的挑战，传统蛋白-配体对接方法计算代价过高，无法对包含数十亿分子的库进行全面评估；已有预筛选方法虽能加速筛选，但往往牺牲化学多样性或忽略片段间的空间位置关系，导致准确率下降。为解决这一问题，研究人员提出了基于片段对的检索式预筛选策略，在保持高效的同时引入三维位置约束，并利用代表性片段减少对接计算量。实验结果表明，该方法在DUD-E数据集上的富集因子优于现有工具，且计算速度显著提升，适用于亿级规模库的高效筛选。
关键技术方法方面，研究人员构建了包含50个代表性片段的集合，该集合来源于DrugBank Approved子集，并通过基于片段相似度的Ward聚类选出中心片段。预构建的化合物检索数据库将每个化合物表示为片段对及其质心距离，并使用Yoshimori相似度度量（结合ECFP4指纹与MQN描述符）进行相似性扩展检索。筛选流程包括四个步骤：代表性片段对接构象探索、片段对查询枚举与去重、基于相似度与距离的化合物检索、以及相似度感知的评分函数评估。
研究结果如下：
代表性片段集：50个代表性片段覆盖了活性化合物中88.5%的片段出现频率，其中多数含有芳香环及常见蛋白结合官能团，能够有效代表化学空间的重要区域。
对接模拟准确率：在DUD-E的102个靶点上，COFFEE-PRESC在五个筛选设置中有四个取得了高于SprESSO的平均富集因子（EF1%、EF2%），且中位数EF显著高于对照方法，表现出更稳定的跨靶点性能。
虚拟筛选执行时间：平均每个靶点筛选约1.4万化合物的总CPU核时仅为0.21小时，比SprESSO快约32倍，比AutoDock Vina快约1685倍，且随化合物数量线性增长。
代表性片段集覆盖率分析：虽然大环及四环以上结构未被完全覆盖，但在特定靶点（如WEE1）中补充一个缺失的代表性片段即可恢复甚至超越SprESSO的准确率，验证了片段集可扩展性。
相似度惩罚项的作用：加入基于片段相似度的线性惩罚项后，EF值明显提升，说明该机制有效弥补了代表性片段与实际匹配片段之间的评分偏差。
靶点级别性能分析：COFFEE-PRESC在激酶、GPCR、蛋白酶等多个靶类上表现均衡，未出现特定靶类的显著性能下降，且与片段相似度无强相关性，证明性能提升源于成对位置关系的有效利用。
活性保留与富集权衡：尽管更强的筛选会损失部分高排名活性分子，但COFFEE-PRESC的活性保留率始终高于随机筛选，体现了预筛选的有效性。
执行时间分解：片段对接构象探索阶段的计算量与化合物库规模无关，而检索阶段耗时随库规模增加，成为超大库的主要开销来源。
千万级化合物筛选性能：在1000万化合物的ZINC22子集中，COFFEE-PRESC平均仅需约2.2 CPU核天完成筛选，线性推算至10亿规模库需约220 CPU核天。
代表性片段数量与准确率关系：片段数在40~60之间达到最佳平衡，超过此范围因聚类细分导致区分能力下降，富集因子反而降低。
讨论与结论部分指出，COFFEE-PRESC通过片段对位置约束实现了快速且结构感知的预筛选，并在覆盖率和判别力之间取得平衡。未来可通过扩展至三或四个片段的组合检索进一步提升准确率，同时需要优化查询与索引策略以控制计算成本。此外，引入轻量化的几何约束检索策略可在不牺牲效率的前提下增强三维构象筛选能力。总体而言，COFFEE-PRESC为超大规模化学空间的快速探索提供了高效的基础框架，有望在现代药物发现中发挥重要作用。
