综述：疑似结节病中先进内镜技术的诊断效能比较：一项系统评价与网络荟萃分析

《Pulmonology》：Comparative diagnostic performance of advanced endoscopic techniques in suspected sarcoidosis: A systematic review and network meta-analysis

　　

背景：多种内镜技术已用于疑似结节病的微创组织采样，但关于其诊断效能的全面比较证据有限，最优方案尚不明确。研究问题：哪种内镜技术在结节病诊断中能提供最大诊断优势？研究方法：研究人员系统检索3个数据库截至2025年4月22日发表的研究，在贝叶斯框架下开展网络荟萃分析，以诊断率作为主要结局指标。结果：共纳入35项研究。与传统经支气管肺活检（TBLB）相比，超声支气管镜引导下淋巴结内钳夹活检（EBUS-IFB）（相对危险度RR 3.50，95%置信区间CI 2.14–5.84）与超声支气管镜引导下经支气管纵隔冷冻活检（EBUS-TMC）（RR 3.52，95%CI 1.97–6.48）均显示出更高的诊断率。累积排序曲线下面积（SUCRA）排名显示，EBUS-IFB（0.912）与EBUS-TMC（0.910）位列前两位，其后依次为超声支气管镜引导下空心针活检（EBUS-CNB）（0.587）、超声内镜引导下细针穿刺（EUS-FNA）（0.582）、超声支气管镜引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）（0.560）、经食管超声支气管镜引导下细针穿刺（EUS-B-FNA）（0.498）；传统技术中，常规经支气管针吸活检（cTBNA）（0.279）、TBLB（0.168）及支气管内膜活检（EBB）（0.001）排名最低。所有操作的安全性特征良好。结论：在具备相应专业技术的中心，EBUS-IFB与EBUS-TMC可能为结节病提供更优的诊断效能。但由于证据确定性较低，该结论需谨慎解读。临床决策应个体化，在确定最终诊断策略时需充分考虑患者具体状况。

引言

结节病是一种病因未明的多系统疾病，以非坏死性上皮样肉芽肿为特征，最常累及纵隔淋巴结肿大与肺实质病变，其进展与预后同肉芽肿性炎症的消退密切相关。虽然临床与影像学表现可提供重要诊断线索，但确诊仍需组织病理学证实存在非坏死性上皮样肉芽肿，早期获取组织并实施恰当干预对控制疾病进展、改善长期预后至关重要。内镜微创采样在结节病诊断中发挥关键作用，尤其适用于纵隔与肺实质等部位的组织获取。针对纵隔病变，既往常用常规经支气管针吸活检（cTBNA），该技术经支气管镜工作通道将专用穿刺针穿入支气管壁采集细胞学标本；肺实质病变多采用经支气管肺活检（TBLB）以活检钳获取小块肺组织；气道受累时则常行支气管内膜活检（EBB）采集支气管黏膜组织。但这些技术受限于盲采样方式与样本量较小，显著影响了其在结节病中的诊断效能。随着超声支气管镜（EBUS）技术的发展，EBUS引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）已成为诊断纵隔淋巴结肿大的首选方法，相较于纵隔镜与cTBNA，安全性与诊断准确性均有显著提升。然而，EBUS-TBNA主要获取细胞学标本，可能无法提供足够的组织构型以识别结节病肉芽肿，限制了其对结节病的诊断价值。近期基于EBUS的采样技术进步可能显著改善合并纵隔淋巴结受累的结节病诊断，这些技术包括EBUS引导下淋巴结内钳夹活检（EBUS-IFB）、EBUS引导下经支气管纵隔冷冻活检（EBUS-TMC）与EBUS引导下空心针活检（EBUS-CNB）。EBUS-IFB在实时超声引导下经支气管镜置入专用钳夹，可直接从淋巴结获取多份组织标本；EBUS-TMC在EBUS引导下行经支气管纵隔冷冻活检，可获取更大组织标本并最大限度减少挤压伪影；EBUS-CNB采用空心针，穿刺深度更深、采样范围更广，有助于获取更大体积的组织块。这些增强型组织获取技术可同时改善样本量与组织构型保存，对诊断结节病非坏死性肉芽肿具有重要意义。此外，超声内镜引导下细针穿刺（EUS-FNA）与经食管超声支气管镜引导下细针穿刺（EUS-B-FNA）均采用经食管路径，已成为合并纵隔受累结节病潜在的替代诊断工具。EUS-FNA采用更大超声探头并对胃肠道充气以增强解剖结构显影，EUS-B-FNA结合了EUS与支气管镜的优势，可到达EBUS难以触及的区域，相较于EBUS-TBNA，二者可靶向更广泛的纵隔部位，扩展了结节病的诊断能力，尤其适用于传统支气管镜难以到达的病灶。尽管上述内镜技术具有显著诊断获益，但各自存在一定风险与局限性，关于其效能与安全性的比较证据仍然有限。因此，最优技术的选择需个体化，综合考虑病灶位置、患者特征及诊断率与潜在风险之间的平衡。既往传统成对荟萃分析虽比较了多种结节病诊断技术，但通常仅局限于两种干预措施的直接比较。本研究采用网络荟萃分析方法，评估各类内镜技术的诊断准确性与安全性，旨在建立诊断策略的概率排序，为临床决策提供依据。

材料与方法

本研究遵循系统评价与荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南与系统评价方法学质量评价工具（AMSTAR）进行报告。由于本研究是对已发表数据的荟萃分析，无需伦理委员会批准。检索策略覆盖PubMed、EMBASE与Web of Science三大数据库，截止日期为2025年4月22日，检索词组合涵盖各类内镜技术与结节病及相关疾病术语，同时手动检索纳入研究的参考文献以获取额外相关研究，由两名作者独立筛选文献，第三名作者核对结果，所有检索均基于人群、干预、对照、结局与研究设计（PICOS）框架。纳入标准包括：研究设计为随机对照试验（RCT）与队列研究；研究对象为疑似结节病或可归因于结节病的纵隔淋巴结肿大患者；干预措施为各类用于采样疑似结节病病灶的内镜技术；结局指标以诊断率为主要结局，不良事件为次要结局。排除标准为：全文不完整或核心数据缺失的研究，以及病例报告、书信、评论、综述与荟萃分析。两名评审员独立完成研究筛选与数据提取，分歧通过与第三位评审员讨论解决，文献首先导入EndNote 20去重，随后通过标题与摘要初筛排除明显不相关研究，最后下载剩余研究进行全文 eligibility 评估。采用标准化数据提取表，涵盖研究基本信息、干预措施详情与结局指标。采用纽卡斯尔-渥太华量表评估观察性队列研究质量，评分0–9分，≥6分为高质量；采用贾达德量表评估RCT质量，评分0–5分，≥3分为高质量。统计分析采用R 4.4.2与STATA 14完成，均基于随机效应模型，以风险比（RR）及95%置信区间（CI）作为效应量，使用R的metaprop函数对各内镜技术的诊断率进行单臂荟萃分析。网络荟萃分析在R的gemtc与rjags包中基于贝叶斯框架开展，通过马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）方法估计模型参数，设置4条链、10000次预热迭代与50000次迭代以确保收敛，通过轨迹图、密度图与潜在尺度缩减因子（PSRF）检验收敛性，PSRF接近1表明收敛满意。一致性检验包括全局一致性（评估MCMC后验分布稳定性与偏差信息准则DIC）与局部一致性（节点拆分法），异质性采用I²统计量评估，I²>0%提示存在异质性。采用网络图与累积排序曲线下面积（SUCRA）对治疗策略进行排序，采用比较校正漏斗图评估发表偏倚与小样本效应。基于采样部位（纵隔淋巴结 vs 肺实质与气道）开展亚组分析以评估结论稳健性。采用推荐分级的评价、制定与评估（GRADE）框架评估关键结局的证据质量。

结果

研究筛选流程共检出9232篇文献，去重后剩余2887篇，经标题与摘要初筛排除2532篇，对355篇进行全文评估，最终纳入35项研究。纳入研究包括13项RCT与22项队列研究，共4911名参与者，其中2642例确诊为结节病，总体诊断率为53.80%。方法学质量方面，22项队列研究中16项为高质量，6项为低质量；13项RCT均为高质量。MCMC采样收敛良好，轨迹图稳定，后验分布平滑，PSRF值接近1，结果可靠；一致性模型的DIC值（132.88）与不一致模型（132.66）相近，表明数据拟合与模型复杂度平衡良好，所有结果均基于一致性模型；局部节点分析仅发现cTBNA与TBLB的直接与间接比较存在不一致，其余比较无不一致；异质性分析显示总体I²为85.65%，一致性模型I²为80.71%，提示存在高度异质性。单臂诊断率分析显示，EBUS-TMC最高（90%，76%–96%），其次为EBUS-IFB（87%，80%–92%）、EUS-FNA（86%，71%–95%）与EBUS-CNB（83%，71%–91%）；EBUS-TBNA为72%（64%–78%）；其余技术中EUS-B-FNA（59%，41%–75%）高于cTBNA（55%，41%–68%），TBLB（46%，27%–67%）与EBB（20%，15%–26%）最低。网络荟萃分析整合直接与间接证据显示，与传统TBLB相比，EBUS-IFB与EBUS-TMC诊断效能显著更优（EBUS-IFB：RR 3.50，95%CI 2.14–5.84；EBUS-TMC：RR 3.52，95%CI 1.97–6.48）；EBUS-TBNA较TBLB诊断率也显著更高（RR 1.86，95%CI 1.30–2.67）；EBB诊断率则更低（RR 0.47，95%CI 0.29–0.76）；TBLB与其余内镜技术无显著差异。SUCRA排名中，EBUS-IFB（0.912）与EBUS-TMC（0.910）居首，EBUS-CNB（0.587）、EUS-FNA（0.582）、EBUS-TBNA（0.560）与EUS-B-FNA（0.498）为中等等效，cTBNA（0.279）、TBLB（0.168）与EBB（0.001）排名靠后。亚组分析聚焦纵隔淋巴结采样时，EBUS-TMC与EBUS-IFB仍较cTBNA具有显著诊断优势（EBUS-TMC：RR 2.31，95%CI 1.74–3.17；EBUS-IFB：RR 2.14，95%CI 1.72–2.76），SUCRA排名中二者仍居前位，为纵隔淋巴结病变的首选方法；针对肺实质与气道的亚组因纳入技术有限未能形成网络，未获得排名。安全性数据显示所有技术的总体并发症发生率较低，严重不良事件罕见，并发症类型因技术而异，TBLB主要为气胸与少量出血，EBUS-TMC可见出血、气胸与偶发纵隔气肿，EBUS-CNB偶见出血与针具相关问题，cTBNA、EBUS-TBNA与EBUS-IFB主要为出血、气胸与呼吸事件，多为轻中度，仅少数报道严重事件；EUS-FNA、EUS-B-FNA与EBB研究未报告明确并发症，但各研究对并发症的定义与记录不一致。比较校正漏斗图对称，极少有点位于漏斗外，提示无明显发表偏倚，Egger检验支持该结论（p=0.425）。GRADE框架评估显示，诊断准确性的整体证据确定性为低，主要由于观察性研究占主导且部分研究存在潜在偏倚，但在不一致性、间接性、不精确性与发表偏倚方面未发现显著问题。

讨论

主要发现：本网络荟萃分析整合13项RCT与22项队列研究共4911名参与者的数据，系统比较9种内镜技术在结节病诊断中的效能，采用GRADE方法严格评估证据，结果显示EBUS-TMC与EBUS-IFB可能具有最佳诊断效能，可提升结节病诊断准确性；EBUS-CNB、EUS-FNA、EBUS-TBNA与EUS-B-FNA为中等等效；传统技术cTBNA、TBLB与EBB排名较低，诊断价值相对有限；所有技术并发症率低，严重不良事件罕见。鉴于纳入研究的方法学与操作异质性，以及GRADE评估的整体低证据确定性，观察到的诊断效能差异，尤其是EBUS-TMC与EBUS-IFB的排名优势，应视为初步结论。结果与既往大型RCT及近期荟萃分析一致，EBUS-TMC与EBUS-IFB的优势可能源于其能获取更大样本且组织保存更佳，有助于准确识别非坏死性肉芽肿。EBUS-CNB的排名低于前两者，可能与样本量有限、组织块大小与完整性不足有关；EUS-FNA与EUS-B-FNA虽经食管路径可到达EBUS难以触及的纵隔区域，但本质仍为细胞学技术，难以提供完整组织结构，影响对非坏死性上皮样肉芽肿等关键病理特征的确认；传统技术则受限于盲采样、样本量小或采样深度不足等因素。安全性方面，现有数据主要来自观察性研究，样本量与报告标准差异可能影响罕见事件估计的一致性，虽总体安全性良好，但对更具侵入性的技术仍需谨慎解读。本研究首次将网络荟萃分析与GRADE方法结合，全面评估各类内镜技术对结节病的诊断效能，并通过采样部位亚组分析增强了临床适用性与结论稳定性。局限性包括：假设每种技术为独立干预，但临床常采用序贯或联合策略，可能高估某些技术（尤其是EBUS-TMC与EBUS-IFB）的诊断效能；各研究对诊断率的定义与报告不一致，未单独报告技术成功率，可能高估复杂技术的整体效能；纳入研究的时间跨度大导致结节病参考标准不一，可能引入诊断阈值偏倚；整合RCT与观察性研究降低了整体证据质量，且多项关键技术细节（如吸引压力、穿刺针规格、冷冻参数、快速现场评估ROSE应用、采样次数）未标准化报告，限制了异质性来源的深入分析；安全性数据因定义与报告标准差异无法进行定量合成，也无法全面比较操作成功率、不良事件率与成本效益。未来研究需聚焦标准化研究设计、统一参考标准与并发症报告规范、深入探索影响诊断效能的技术因素，以及系统评估长期安全性与成本效益，以提供更具临床意义的指导。

结论

基于本网络荟萃分析结果，在具备相应技术与专业知识的医疗中心，EBUS-TMC与EBUS-IFB可能为疑似结节病提供最优诊断效能；若无上述技术，EBUS-TBNA仍是可靠且成熟的替代方案；EBUS-CNB可在EBUS-TMC或EBUS-IFB不可用时作为获取组织学样本的潜在替代；EUS-FNA与EUS-B-FNA凭借经食管路径优势，可为EBUS难以到达的特定纵隔区域提供补充诊断价值；cTBNA、TBLB与EBB诊断效能有限，通常需与其他技术联用或仅在特定条件下使用。各项技术的诊断效能取决于操作者经验、技术标准化程度与设备可及性，临床决策应个体化，综合考虑病灶位置、患者状况、可用资源与多学科团队意见。鉴于整体证据确定性较低，结论需谨慎解读，未来仍需更大规模、设计良好的RCT在不同临床场景中进一步验证与优化诊断策略。