Cancer Research：这个DNA复制的“保护伞”可作为胰腺癌的治疗靶点

　　

DNA复制过程中的扰动会破坏复制叉的稳定性，导致DNA复制应激的积累。考虑到DNA应激反应的激活会引发免疫调节效应，深入了解复制叉稳定性的表观遗传调控，或许能增强肿瘤对免疫治疗的敏感性。

得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员近日发现，DPY30作为表观遗传调控因子，可帮助胰腺肿瘤维持基因组稳定性。它不仅能作为靶点使胰腺肿瘤对免疫治疗更加敏感，还可以作为生物标志物来预测哪些患者最有可能从治疗中获益。

这项研究成果于4月6日发表在《Cancer Research》杂志上，重新定义了我们对复制应激特异性的表观遗传密码的理解。

第一作者、MD安德森癌症中心的Francesca Citron博士表示：“DPY30作为一种表观遗传开关，能够抑制癌细胞中的DNA复制应激，了解这一新功能将对未来胰腺癌患者的治疗策略产生巨大影响，尤其是与免疫疗法联合使用时。”

“让我们感到兴奋的是，这种蛋白质具有作为预测性生物标志物和治疗靶点的双重潜力，有望增强胰腺癌患者对免疫治疗的应答，目前这些患者可用的治疗方案十分有限。”

DPY30是一种表观遗传调控蛋白，属于组蛋白甲基转移酶WRAD/COMPASS复合物中的成员。在这项研究中，研究人员发现DPY30还能指导该复合物在DNA复制叉上的活性。

复制叉是DNA双链分离并作为模版合成新链的区域，这是细胞分裂的关键步骤。研究表明，当DNA复制受到干扰时，DPY30能够保护这些受损的复制叉，从而支持癌细胞的存活和持续生长。

研究人员发现，DPY30能够在应激的复制叉处促进H3K4me3沉积，在不改变整体基因表达的情况下，特异性地保障了DNA复制的稳定性。这一功能支持癌细胞在持续的复制应激和DNA损伤下继续存活和增殖。

相反，DPY30的缺失会导致复制叉不稳定，进而加剧基因组不稳定性并激活炎症信号通路。这又会促进免疫细胞浸润到肿瘤中，并支持长期抗肿瘤免疫力的建立，从而有效地将“冷”肿瘤转化为对免疫检查点阻断疗法更敏感的“热”肿瘤。

总的来说，这些发现表明DPY30在复制应激中具有特异性作用，这与其已知的转录调控功能不同，并突显了其作为癌症预测性标志物和治疗靶点的潜力。

在胰腺导管腺癌患者中，肿瘤内DPY30的高表达往往意味着更高的肿瘤分级、更差的预后以及对免疫治疗的应答较差。因此，DPY30有望作为一种预测性的生物标志物，用于筛选最有可能从治疗中获益的患者。

此外，这些结果表明，靶向胰腺癌细胞中的DPY30可能有助于提高肿瘤对免疫治疗的敏感性，从而改善患者预后。不过，在将其应用于临床试验之前，还需要进行进一步的评估。