《Diagnostics》：Prospective Pilot Study of Ultrasound Resolution Microscopy Imaging (URM) for Differentiating Benign and Malignant Breast Lesions: A Quantitative Microvascular Parameter Analysis
Fan Li,
Nuo Xu,
Jun Wu,
Rui Hu,
Zhi Chen,
Ji’ao You,
Xiaofeng Lan,
Fang Ma and
Xiang Xie
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为解决传统超声对乳腺病变鉴别特异性低、易致过度活检的难题，本研究前瞻性探讨了超分辨率超声显微镜（URM）定量评估肿瘤微血管特征的诊断价值。结果发现，联合URM核心参数（Vessel Count与Max_Curvature）与常规BI-RADS分类显著提升诊断特异性至91.30%（AUC=0.896），为临床提供了一种可优化风险分层、减少不必要活检的非侵入性新策略。
在全球范围内，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是导致女性癌症相关死亡的主要原因。尽管筛查、早期检测和治疗策略的进步使得部分地区的死亡率有所下降，但高精度、非侵入性诊断手段的需求依然迫切。传统超声检查依据乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）对病变进行分类，但其诊断特异性有限，常常导致良性病变被误判为可疑恶性，从而引发不必要的穿刺活检。肿瘤血管生成是癌症的重要标志，恶性乳腺病变的微血管结构通常以紊乱分布、不规则分支和周边穿入血管为特征，这与良性病变规则有序的血管结构存在显著差异。因此，精确评估肿瘤微血管特征对于早期诊断和预后分层至关重要。然而，传统的彩色多普勒血流成像（CDFI）和超声造影（CEUS）因物理衍射极限，难以清晰显示小于0.1毫米的微血管，在微血管结构分析上存在局限。
超声分辨率显微镜（Ultrasound Resolution Microscopy, URM），有时在文献中也称为超分辨率超声，是一种新兴的创新技术，它通过精确定位和追踪血管内单个微泡，实现了微米级别（通常为10–20微米）的超分辨率成像。该技术能够非侵入性地详细描绘微血管的形态、密度和血流动力学，已在神经学、肾脏病学和肿瘤学等多个领域的临床前模型和临床研究中成功应用，用于显示大脑、肾脏、乳腺肿瘤和淋巴结的微血管结构。尽管如此，URM在乳腺病变鉴别诊断中的临床价值仍需进一步验证。为此，本研究旨在前瞻性地评估定量URM参数在区分乳腺良恶性肿块中的可行性及诊断性能，并探讨其与常规BI-RADS分类结合的附加价值。本研究成果发表在《Diagnostics》期刊上。
为开展此项研究，作者采用了几个关键的技术方法。首先，研究设计为前瞻性、单中心试点研究，招募了55名女性患者的57个乳腺病灶。所有患者均接受了B型超声、彩色多普勒血流成像、超声造影和超声分辨率显微镜检查，并以组织病理学诊断为金标准。其次，在图像采集方面，使用VINNO Ultimus 9E系统（配备5-14 MHz线阵探头）进行超声和URM成像，通过静脉快速推注超声造影剂SonoVue，并在特定时间点采集原始射频序列数据用于后续分析。最后，在数据分析上，使用内置软件生成密度和速度图，提取了包括血管密度、血管比率、曲率、复杂度和血流体积等14个定量URM参数。为构建预测模型，研究者采用LASSO回归（最小绝对收缩和选择算子）结合交叉验证来筛选核心预测变量，并建立了结合URM参数和BI-RADS分类的逻辑回归模型，通过受试者工作特征曲线和决策曲线分析来评估模型的诊断性能和临床效用。
临床与超声特征
本研究分析了来自55名女性的57个经病理证实的乳腺病灶，包括23个良性病灶和34个恶性病灶。恶性病灶组患者的年龄更大，病灶尺寸也显著大于良性组。在超声特征上，恶性肿块表现出更高的可疑特征比例，如不规则形状、边缘不清和微钙化。
组织病理学结果
良性病灶中以乳腺腺病为主，其次为纤维腺瘤。恶性病灶中，非特殊型浸润性癌占大多数。
URM定量参数比较
恶性病灶在结构和功能参数上均表现出显著差异。在结构上，血管比率、复杂程度、血管计数和最大曲率均显著升高。在功能上，平均流速、血容量和灌注指数也显著更高。定量URM参数的提取工作流程如所示。
特征选择与预测建模
为避免过拟合，研究者将14个标准化URM参数输入LASSO回归模型。在最优惩罚阈值下，筛选出两个核心预测变量：血管计数和最大曲率。特征选择过程如图所示。基于此，研究者构建了三个逻辑回归模型：仅BI-RADS模型、仅URM模型和联合模型。
诊断性能与临床效用
联合模型表现出最高的判别能力，其曲线下面积达到0.896，显著优于单独的BI-RADS模型和URM模型。尤为关键的是，仅BI-RADS模型虽然灵敏度为100%，但特异性极低（30.43%）。而联合模型在保持足够灵敏度（73.53%）的同时，将特异性大幅提升至91.30%。模型性能对比及决策曲线分析结果如图所示。决策曲线分析进一步证实，在临床相关的阈值概率范围内，联合模型相比单一模态模型能提供更高的净临床获益。
结论与讨论
本研究证实，定量URM成像能有效捕捉乳腺癌独特的微血管异质性特征，其中血管计数和最大曲率是恶性肿瘤的稳健独立预测因子。将这两个核心URM参数与常规BI-RADS分类相结合，可显著提升整体诊断准确性，并将特异性从传统方法的低位大幅提高。这种联合策略的优势源于信息的互补性：传统BI-RADS描绘了宏观形态特征，而URM揭示了功能和微结构特征。二者的整合实现了对病灶更全面、更准确的评估。
该联合模型卓越的临床意义在于，它直接应对了减少假阳性的未满足需求。通过将特异性大幅提升，该模型能够作为一种有效的“降级”策略。对于形态学上归类为可疑但URM显示低风险微血管特征的乳腺肿块，临床医生或许可以安全地建议短期随访而非立即活检，从而在不影响肿瘤学安全性的前提下，避免患者承受有创创伤并减轻医疗负担。
研究也指出，微血管成像在鉴别高血供的炎症性病变（如肉芽肿性乳腺炎）方面存在固有挑战，因为这些病变的血管生成和充血可能模拟恶性肿瘤。然而，炎症虽然会增加微血管密度，但通常缺乏肿瘤新生血管特有的高度迂曲、紊乱的微血管结构，这正是最大曲率参数所能捕捉的。因此，结合URM功能参数和BI-RADS形态学评估，可对病变进行全面评价，有效过滤由炎症病变引起的假阳性病例。
本研究的局限性包括其为单中心试点研究，样本量相对有限，且缺乏与动态对比增强磁共振成像的头对头比较。未来的大规模、多中心前瞻性研究对于确认普遍性、建立稳健的诊断标准以及明确URM在现有诊断路径中的附加价值至关重要。总而言之，URM展示出作为一种非侵入性、互补性诊断工具的巨大潜力，能够优化临床分流，安全地降级模棱两可的病变，并最终减少临床实践中不必要的活检负担。
