《AAPS PharmSciTech》：Comprehensive Modalities for Cataract Management: Preventive, Surgical, and Non-Surgical Approaches Using Conventional and Nanotechnology-Based Therapies
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本综述系统性梳理了白内障管理的预防、手术与非手术治疗策略，重点关注传统抗氧化剂、草药提取物与纳米药物递送系统在治疗和预防中的应用潜力。文章深入探讨了白内障的病理生理学（以氧化应激为核心）、多种治疗靶点（如晶状体蛋白聚集、离子稳态失衡）及各种眼部给药途径的挑战，旨在为开发更精准、高效的白内障防治方案提供参考。
在眼部疾病中，白内障被全球公认为是导致失明的首要原因。白内障的形成主要归因于氧化应激，它会损害晶状体上皮的蛋白质和脂质，从而导致原本透明的晶状体变得混浊或不透明，并改变其折射率。与白内障风险增加相关的环境和病理因素的广泛流行，激起了人们对创新治疗策略的浓厚兴趣。克服当前药物和手术干预的局限性至关重要，而纳米医学的出现，与传统方法相比，为更精准、更有效的治疗和预防策略提供了充满希望的机会。
白内障的病理生理学
晶状体（常被称为 crystalline lens）是眼球中一个双凸、透明的结构，它与角膜共同参与光的折射，使光线能正确聚焦在视网膜上。晶状体蛋白占总重量的33%，主要功能是维持透明度和屈光力。它们分为α、β和γ-晶体蛋白，其中α-晶体蛋白在防止蛋白质聚集、帮助维持晶状体清晰度方面起着关键作用，从而在白内障预防中扮演着至关重要的角色。白内障的病理生理学涉及晶状体的进行性混浊，主要由氧化应激、衰老和代谢紊乱驱动。氧化损伤导致晶状体蛋白（尤其是晶体蛋白）变性、聚集和交联，透明度下降。晶状体上皮细胞的氧化修饰及其向内迁移形成紧密堆积的纤维，促进了核硬化。离子稳态失衡和抗氧化系统的退化进一步损害了晶状体功能，加速白内障形成。这些过程最终导致光线散射，形成白内障特有的视觉障碍。
白内障的病因学
白内障的不同风险因素导致了其发展。因此，白内障的病因可分为先天性和获得性两大类。
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先天性和发育性白内障：指出生时即存在或婴儿期至青少年期发生的白内障。可能由遗传、母体营养不良、感染、药物、辐射、代谢问题等多种因素引起。
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获得性白内障：包含多种类型。
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外伤性白内障：常发生于危险环境工作者，因物理损伤导致。
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并发性白内障：可由多种局部眼病（如特应性皮炎）或全身性炎症和退行性疾病（如葡萄膜炎、青光眼）引起。
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代谢性白内障：常见于患有内分泌或代谢紊乱的个体，如糖尿病和半乳糖血症。
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中毒性白内障：与长期使用或滥用某些药物和有害物质有关，例如全身性皮质类固醇的使用被认为是继发性白内障的第四大原因。
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辐射性和电击性白内障：暴露于各种形式的辐射，特别是紫外线（UV）辐射，是主要风险因素。
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老年性白内障：主要影响50岁以上人群，与年龄增长显著相关，是全球失明的主要原因。
白内障的类型
白内障主要有四种类型，如图3所示。
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囊下性白内障：前囊下白内障位于前囊膜下，与晶状体上皮的纤维性化生有关。后囊下白内障位于后囊膜前，在斜照裂隙灯检查下呈颗粒状或斑块状。
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核硬化性白内障：主要是年龄相关性疾病，由晶状体核的变化引起。核内尿色素积聚使其呈现黄色色调。
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皮质性白内障：影响晶状体的前、后或赤道部皮质。由皮质水化导致，表现为晶状体纤维间的裂隙和空泡，形成特征性的放射状或楔形（cuneiform）混浊。
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圣诞树白内障：一种罕见情况，以晶状体核和深层皮质内存在多色、针状结构为特征。
白内障的当前治疗方式
目前，除了去除继发性或外伤性白内障的病因外，可用于白内障预防或治疗的常规疗法非常有限。一旦确诊白内障，手术置换晶状体仍然是唯一有效的治疗方法。根据世界卫生组织（WHO）的数据，将白内障的发病推迟十年，可以将白内障手术的需求减少一半。图4总结了目前可用的白内障治疗方式。
白内障的预防与延迟
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营养保健品与天然提取物：富含抗氧化剂的物质，如黑茶和绿茶（含儿茶素没食子酸酯和表没食子儿茶素没食子酸酯）、番茄红素、褪黑素等，在动物模型中显示出预防白内障的潜力。然而，许多营养保健品存在眼部生物利用度低的问题。
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载体递送系统：为了提高疗效，研究人员开发了多种递送系统。
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聚合物和脂质体包封：例如，用三甲基壳聚糖（TMC）包被的辅酶Q10（CoQ10）脂质体，可打开角膜上皮的紧密连接，增强渗透。姜黄素被封装在PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）纳米颗粒中，显著提高了其预防糖尿病性白内障的功效。丁香酚被封装到壳聚糖纳米颗粒中，利用壳聚糖的阳离子性质粘附于眼表。
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环糊精包含物：例如，槲皮素的羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）包含物，外用壳聚糖-N-乙酰-L-半胱氨酸（CS-NAC）包被，可增强眼部分布并延迟白内障进展。
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无机杂化纳米载体：例如，白藜芦醇金纳米颗粒（RGNPs）和负载白藜芦醇及外泌体微小RNA（miRNA）的自再生氧化铈纳米颗粒（CeO2），其铈核的氧化还原活性（Ce3+/Ce4+）可作为再生抗氧化剂。
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合成与再利用药物：阿司匹林、布洛芬等非甾体抗炎药（NSAIDs）以及乙酰左旋肉碱等在动物模型中显示出降低白内障风险的可能。双硫仑（DSF）作为一种有效的抗氧化金属螯合剂，其眼用制剂（如与低取代甲基纤维素（MC）联用或制成原位凝胶）可增强角膜滞留时间，延缓白内障发展。尼伐地平（NIL）纳米晶体通过维持细胞内钙稳态，也能延缓白内障进展。达格列净（一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂）纳米颗粒眼用制剂，通过局部靶向递送，可有效抑制SGLT2并下调醛糖还原酶表达，缓解糖尿病性白内障进展。
手术治疗
白内障手术，也称为晶状体置换手术，涉及从眼睛中移除混浊的自然晶状体，并用人造人工晶状体（IOL）替代。图5说明了白内障手术的步骤。主要有四种类型：囊内白内障摘除术（ICCE）、囊外白内障摘除术（ECCE）、手动小切口白内障手术（MSICS）和超声乳化白内障吸除术（PE）。其中，PE是目前的主流技术，通过超声探头粉碎混浊晶状体并经小切口吸出。近年来，还可以将PE与眼内飞秒激光晶状体碎核相结合，以提高安全性和精确性。
术后并发症管理
白内障手术后常见的并发症包括黄斑囊样水肿（CME）和后囊膜混浊（PCO），严重者可能出现细菌性眼内炎。
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黄斑囊样水肿（CME）管理：常用非甾体抗炎药（NSAIDs）和皮质类固醇。纳米载体被设计用来绕过角膜屏障并减少给药频率。例如，布洛芬（IBU）负载的尤特奇RS100纳米混悬剂，以及壳聚糖包被的PLGA负载的曲安奈德（TA）纳米颗粒。对于更严重的病例，可植入缓释系统，如负载地塞米松磷酸钠（DSP）的海藻酸钠（SA）凝胶，或药物洗脱型人工晶状体（IOL）。
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后囊膜混浊（PCO）管理：针对PCO的靶向递送系统需要能特异性作用于囊袋。已研究多种药物递送系统，包括负载抗代谢药（如5-氟尿嘧啶）、COX-2抑制剂等的纳米颗粒、水凝胶或表面修饰的人工晶状体，旨在抑制残留晶状体上皮细胞的迁移和增殖。
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细菌性眼内炎预防：标准预防是局部使用抗生素（主要是氟喹诺酮类）。新策略包括将抗生素（如加替沙星、左氧氟沙星）直接整合到人工晶状体（IOL）中制成药物洗脱型IOL，或使用粘附性凝胶（如负载诺氟沙星（NFL）的热可逆性PLGA纳米颗粒凝胶），以提供持续的药物释放，减少给药频率。
非手术治疗
非手术治疗策略主要侧重于通过使用抗氧化剂保护蛋白质免受氧化损伤，来预防蛋白质错误折叠和聚集。然而，由于抗氧化分子固有的不稳定性以及眼部的生理屏障，鲜有临床批准的治疗方法。创新策略旨在通过封装技术和眼部植入技术来提高抗氧化剂的稳定性和生物利用度。
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脂质基纳米载体：例如，N-乙酰肌肽（NAC）负载的固体脂质纳米粒，以及黄芩苷（BA）负载的固体脂质纳米粒（BA-SLNs）或基于海藻糖体的原位凝胶（BA-THs-ISG），显示出更好的角膜渗透性和抗白内障效果。
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聚合物纳米颗粒和胶束：例如，硝苯地平（NFP）负载的PLA-PEG（聚乳酸-聚乙二醇）纳米胶束提高了药物溶解度和生物利用度；壳聚糖包被的黄芩苷（BA）负载的PLGA纳米颗粒，利用壳聚糖的阳离子特性增加黏膜粘附，实现持续释放。
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无机纳米载体：例如，铈（Ce）负载的二氧化硅纳米颗粒、PEG-PLGA包被的CeO2纳米颗粒和乙二醇包被的CeO2纳米颗粒（EGCNPs），利用铈的氧化还原活性清除自由基，并依靠表面包被确保生物相容性，延缓糖尿病性白内障进展。
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复合物和水凝胶系统：为克服眼部滞留时间短的缺点，将纳米颗粒与水凝胶或环糊精结合。例如，叶黄素负载的玉米醇溶蛋白/PLGA纳米颗粒热敏凝胶，以及二苯甲酰甲烷（DBM）负载的脂质-环糊精纳米颗粒，提高了药物负载和黏膜粘附性。
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注射策略：对于晶状体深部的治疗靶点，可能需要进行侵入性给药。例如，羊毛甾醇（LAN）纳米颗粒玻璃体内注射，在动物模型中被证明可以在白内障发展早期修复晶状体结构。
结论与未来展望
基于病因、位置和形态学对白内障进行分类，对于理解其形成机制至关重要。虽然手术仍是标准治疗方法，但本综述强调了从抗氧化剂到草药配方等药物治疗作为手术替代或辅助手段的潜力日益增长。值得注意的是，基于纳米颗粒的药物递送系统与传统方法相比展现出显著优势，为非手术性白内障管理提供了一个有前景的选择。未来的研究应优先考虑战略设计、治疗整合以及眼科医生、研究人员和制药公司之间的多学科合作，以优化治疗方案、识别新的治疗靶点并克服现有挑战。最终，这些努力旨在减轻全球白内障相关失明的负担，并提高数百万人的生活质量，而精准度与治疗功效之间的平衡对于治疗的进步仍然至关重要。
