基于碱基编辑技术的临床应用在β-地中海贫血治疗中的应用

《Nature》：Clinical application of base editing for treating β-thalassaemia

β-地中海贫血患者经临床级变压器基编辑器修饰CD34+造血干细胞后，中性粒细胞和血小板植入时间分别为16天和25天，18天后完全停止红细胞输血，3个月时总血红蛋白和胎儿血红蛋白水平达12.4±1.0和11.5±0.9 g/dL，随访期间保持稳定且未出现严重不良反应。

　　

摘要

β-地中海贫血是由于β-血红蛋白的生成减少或缺失所引起的^1,2,3,4。此前，我们使用变压器碱基编辑器^5,6对β-地中海贫血患者的CD34⁺造血干细胞和前体细胞进行了实验室规模的电穿孔处理。目的是靶向HBG1和HBG2启动子中转录抑制因子BCL11A的结合位点，以重新激活胎儿血红蛋白（HbF）的生成。在这里，我们报告了一项一期临床试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT06024876）的结果，该试验共有5名患者接受了经过变压器碱基编辑器修饰的自体CD34⁺细胞（CS-101）治疗。在CS-101输注后中位随访时间为23.0个月时，中性粒细胞和血小板的植入中位时间分别为16天和25天。此外，所有患者都停止了红细胞输注，最后一次输注的中位时间为CS-101输注后18天。输注后第3个月时，平均总血红蛋白浓度和HbF浓度分别为12.4 ± 1.0 g/dl^–1和11.5 ± 0.9 g/dl^–1。这些水平在整个随访期间保持相似或更高，表明造血功能迅速恢复。CS-101的不良反应与busulfan骨髓清除预处理和自体造血干细胞及前体细胞移植的不良反应一致。未报告死亡或癌症发生病例。总之，CS-101能够快速且持续地提高总血红蛋白和HbF水平，从而实现早期且持久的输血独立。