《ChemistryOpen》：Safe by Design Flow Technology for Diazoacetonitrile Generation and Direct Conversion to Pyrazoles
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为规避传统批处理制备、储存及处理重氮化合物（如重氮乙腈DAN）时伴随的爆炸风险，本文研究者开发了一种“安全设计”连续流工艺。该工艺在微/毫反应器中于水相原位生成DAN，随即通过两相萃取将其快速转移至有机相，并立即用于与活化炔烃的[3+2]环加成反应，高效、安全地合成了氰基吡唑类化合物。这项工作为高能中间体的安全利用和绿色合成提供了范例。
在化学合成领域，重氮化合物被誉为“百变魔法师”，它们能够以极短的步骤、极高的效率构建复杂的分子骨架，是合成高价值化合物不可或缺的工具。然而，这位“魔法师”性情却异常暴烈。许多重氮化合物，例如重氮乙腈，在制备、储存甚至轻微的温度波动下都可能发生剧烈甚至爆炸性的分解。自1898年Curtius首次合成重氮乙腈（Diazoacetonitrile, DAN）以来，其危险的“名声”就限制了它的广泛应用，使得许多基于其独特反应性的高效合成路线停留在实验室探索阶段。如何在利用其超凡“魔法”的同时，确保过程安全，成为化学家们长期面临的严峻挑战。
近年来，连续流技术的复兴为“驯服”这类高能中间体带来了曙光。与传统的“一锅煮”批处理方式不同，连续流反应在微米或毫米级的管道中进行，实现了对混合、传热和反应时间的精准控制，能将危险物质的瞬时存量降至最低。这就像为危险的化学反应穿上了一套精密的“防护铠甲”。在此背景下，一项发表于《ChemistryOpen》的研究，提出了一种“安全设计”的连续流新策略，旨在让重氮乙腈这位“危险魔法师”能够在安全的舞台上稳定、高效地表演。
为了攻克这一难题，研究团队设计并实施了一套精巧的连续流系统。该研究主要运用了以下关键技术方法：首先是连续流微反应器技术，用于精确控制重氮乙腈生成步骤的反应条件（温度、压力、停留时间）；其次是在线两相液-液萃取技术，在反应流路中集成分离模块，将生成的重氮乙腈从水相快速转移至有机相，最大限度减少其在反应区的累积；最后是“伸缩式”连续合成工艺，将重氮乙腈的生成、萃取与后续的[3+2]环加成反应无缝衔接，实现中间体不分离的直接转化，从流程上根本性排除了分离和储存高能中间体的风险。
研究结果
2.1 标准装置与初步测试
研究人员搭建了一套由DAN合成（黄色段）和[3+2]环加成（绿色段）两部分组成的“伸缩式”连续流实验装置。DAN由氨基乙腈盐酸盐和亚硝酸钠在水相中反应生成。通过系统优化，确定了在70°C和2.8 bar压力下，DAN的合成效率较高，这为后续研究奠定了基础。
2.2 盐酸影响的研究
为了探究酸度对反应的影响，研究考察了添加盐酸（HCl）的效果。理论上，酸能促进亚硝酸盐生成硝鎓离子等硝化物种，加速DAN形成。实验发现，在35°C时，添加HCl确实能在各停留时间下提高有机相中DAN的浓度。然而，在更高温度（如55°C和70°C）下，HCl的促进作用被DAN更快的分解速率所抵消。尤其是在70°C下，延长停留时间反而因DAN分解导致产率下降，这表明高温下DAN的不稳定性是主要限制因素。
2.3 不同溶剂体系的研究
传统上使用二氯甲烷（DCM）或氯仿萃取DAN，但二者存在环境和监管顾虑。研究评估了多种替代溶剂。结果显示，1,4-二氧六环虽能生成DAN，但与水互溶，失去了两相萃取的优势；甲基叔丁基醚（MTBE）、四氢呋喃（THF）和甲苯的萃取效率均低于DCM。令人意外的是，苯甲腈（BCN）的萃取效率比DCM高出20%，成为有潜力的替代溶剂。进一步的对比实验证实，在水/BCN体系中，DAN的生成浓度在各温度和时间条件下均高于水/DCM体系2O/DCM and H2O/BCN solvent systems.">。在添加HCl的条件下，BCN体系也表现出相同的趋势，且在35°C、210秒停留时间下效果最佳2O/DCM and H2O/BCN solvent systems in the presence of 0.4 M HCl.">。研究表明，BCN可能促进了更快的萃取，减少了DAN在水相中的分解。
2.4 DAN与丙炔酸甲酯的[3+2]环加成
优化DAN生成条件后，研究转向其与炔烃的“伸缩式”环加成反应，以合成氰基吡唑。以丙炔酸甲酯为模型底物，系统考察了温度、停留时间和反应器体积的影响。结果表明，氰基吡唑的产率随温度和停留时间的增加而提高。在90°C、22分钟停留时间下，获得了63%的核磁共振产率。当温度升至100°C时，虽然产率可达60%，但反应器容易出现黑色固体堵塞，推测是DAN分解聚合所致。研究还发现，在总停留时间较长的情况下，反应器起始段的混合效率对最终产率影响不大，而较高的流速（对应较大的反应器体积）似乎有利于传质，从而提升产率。
2.5 不同炔烃与溶剂的研究
为验证方法的普适性，研究测试了其他炔烃。使用带有两个酯基的丁炔二酸二甲酯时，氰基吡唑产率提升至80%，表明更强的吸电子效应有利于环加成。但使用丁炔二酸二乙酯时，则生成了复杂的混合物，目标产物难以定量。在溶剂筛选中，苯甲腈在90°C、24分钟条件下给出了与DCM相当的59%产率。然而，对甲基苯甲腈的效果则很差。尽管BCN在反应性能上与DCM相近，但DCM因其低沸点更利于产物分离。作为概念验证，研究人员最终以DCM为溶剂，进行了从氨基乙腈到氰基吡唑的完整“伸缩式”连续流合成，在运行2小时后，经重结晶得到了37%的分离收率，证明了整个工艺流程的可行性。
结论与意义
本研究成功开发了一种“安全设计”的连续流工艺，用于重氮乙腈（DAN）的原位生成与直接转化。该工艺的核心创新在于将DAN的水相合成、快速两相萃取以及与炔烃的[3+2]环加成反应无缝衔接，确保了高能、不稳定的DAN中间体一旦生成便被立即消耗，从根本上避免了其分离、累积所带来的爆炸风险。通过系统研究，团队绘制了涵盖温度、压力、停留时间和溶剂的操作窗口，明确了盐酸在促进硝化与加速DAN分解之间的平衡作用，并发现了苯甲腈作为一种高效的替代萃取溶剂。
该研究的意义重大。首先，在安全层面，它为安全利用重氮乙腈这类“声名狼藉”的高能中间体提供了可操作的工程解决方案，展示了连续流技术在驾驭高危化学反应方面的巨大潜力。其次，在合成效率与绿色化学层面，该方法通过汇聚式合成直接构建氰基吡唑杂环，路线短、效率高，减少了传统多步合成中的试剂消耗和废物产生，符合绿色合成原则。氰基吡唑是达洛鲁胺等药物分子的关键药效团，该方法的建立为此类生物活性分子的合成提供了更安全、高效的途径。最后，该工作体现了“安全设计”和“过程强化”的先进理念，不仅针对重氮乙腈，其将在线生成、在线萃取与在线反应相结合的策略，也可为其他不稳定中间体或高危险化学品的合成工艺开发提供重要借鉴，有助于推动精细化学品和药物制造向更安全、更可持续的方向发展。
