CRISPR激活筛选技术能够识别出对CDK4/6抑制剂治疗敏感的致癌长链非编码RNA（lncRNAs）

《Nature Communications》：CRISPR activation screens identify oncogenic lncRNAs that are susceptible to CDK4/6 inhibitor treatment

　　

摘要

长链非编码RNA（lncRNAs）在肿瘤发生和治疗反应中的作用仍很大程度上未知。在这里，我们进行了全基因组范围的CRISPR激活筛选，以识别调控乳腺癌细胞对帕博西利布（palbociclib）反应的lncRNAs。一项同步的两阶段增殖筛选不仅鉴定了调控肿瘤生长的lncRNAs，还揭示了lncRNA介导的肿瘤增殖调控与CDK4/6抑制剂敏感性之间存在强烈的负相关关系。通过将CRISPRa筛选结果与815种癌细胞系的药物反应数据相结合，我们鉴定并功能验证了TENM3-AS1、LINC01117和ENSG00000226706能够提高乳腺癌对CDK4/6抑制剂的敏感性，同时促进肿瘤增殖。在乳腺癌患者中，这三种lncRNA的表达特征都与CDK4/6抑制剂的反应相关。从机制上讲，我们发现lncRNA TENM3-AS1可能是一种与ERα相互作用的lncRNA，其对CDK4/6抑制剂敏感性的调控依赖于ERα的表达。我们的综合策略将这类致癌lncRNAs确定为癌症CDK4/6抑制剂治疗的潜在治疗生物标志物。