《Biomaterials》：Interventional Therapy for Hepatocellular Carcinoma in the Immunotherapy Era: From Mechanism Exploration to Materials Innovation
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本文综述经动脉栓塞疗法（TACE）在肝细胞癌（HCC）中的应用，探讨其通过释放肿瘤抗原和DAMPs调节免疫微环境及血管环境的作用，并结合纳米材料改善治疗效率，为未来靶向和免疫联合疗法提供方向。
Bufu Tang | Jiaqi Yang | Wangting Xu | Guangzhi Wang | Weishi Ye | Changyu Li | Juncheng Wan | Yongjie Zhou | Caihong Yu | Chaoqiao Jin | Zhiping Yan | Xudong Qu | Wen Zhang
上海复旦大学附属中山医院介入放射科，上海医学影像研究所，国家介入医学临床研究中心，中国上海
摘要
肝细胞癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。在肝细胞癌的治疗中，经动脉疗法起着至关重要的作用。本文重点介绍了经动脉栓塞治疗，特别是经动脉化疗栓塞和经动脉放疗栓塞，并探讨了它们对肿瘤微环境的重要影响。经动脉化疗栓塞（TACE）会释放肿瘤来源的抗原和损伤相关分子模式（DAMPs），同时直接影响包括肿瘤浸润巨噬细胞、细胞毒性T细胞和自然杀伤淋巴细胞在内的免疫细胞群体。这一过程激活了局部免疫反应，同时改变了肿瘤的血管环境。这些变化为免疫疗法和靶向治疗提供了新的机会。此外，纳米材料已成为肝细胞癌治疗和TACE疗法的重要组成部分。它们的独特性质有助于改善药物递送、精确调节免疫微环境，从而提高治疗效果。纳米材料可以靶向改善缺氧和酸性的肿瘤免疫抑制微环境，并通过激活免疫细胞死亡和调节免疫细胞浸润来逆转免疫抑制。展望未来，阐明TACE调节免疫-肿瘤微环境的复杂机制以及开发针对肿瘤微环境的创新疗法将是未来肝细胞癌研究的关键焦点。
引言
2022年全球有超过75万人死于肝癌，目前的流行病学数据显示，肝细胞癌是全球恶性肿瘤相关死亡的第三大原因，仅低于肺癌和结直肠癌；同时，它也是第六大常见诊断出的恶性肿瘤。早期肝细胞癌通常没有临床症状，导致诊断延误，直到出现症状才作为疾病进展的主要临床指标。此时，进行根治性手术干预的机会往往已经丧失。目前肝细胞癌的治疗方法包括手术切除、肝移植、射频消融、经动脉栓塞、免疫疗法和多模式治疗方案。其中，前三种被视为根治性治疗方法。与其他干预措施相比，这些方法的发展相对成熟，但近年来的进展较为缓慢。经导管栓塞疗法包括四种主要类型：TAE（经动脉栓塞）、cTACE（常规经动脉化疗栓塞）、DEB-TACE（药物释放珠子基化疗栓塞）和TARE（经动脉放疗栓塞）。TACE通过在栓塞前将化疗药物输送到动脉内，以增强对肿瘤细胞的细胞毒性作用。目前主要使用两种TACE技术：常规TACE使用碘油，DEB-TACE使用药物释放珠子。TARE是一种放疗变体，通过输注钇-90负载的微球来释放局部β射线。在不可切除的肝细胞癌治疗中，经动脉化疗栓塞发挥着重要作用，尤其是在靶向治疗和免疫治疗时代。将TACE与索拉非尼或仑伐替尼联合使用的双重治疗方案显著提高了肝细胞癌的生存率和治疗反应。TACE与其他靶向或免疫治疗方式的协同整合进一步增强了抗肿瘤效果。
肝脏微环境由多种先天性和适应性免疫细胞组成，这些细胞对于清除病原体至关重要，同时还能保持对通过门脉循环传递的无害外源性物质的耐受性。尽管这种独特的免疫耐受环境有助于维持免疫稳态，但它也可能促进肝细胞癌的发生和发展。肿瘤微环境（TME）包含多种内皮细胞、免疫细胞和与肿瘤相关的成纤维细胞，这些成分提供关键的生长因子，刺激恶性细胞增殖，促进免疫系统绕过机制，并驱动血管形成。过去十年中，针对肝细胞癌的免疫疗法研究取得了显著进展。免疫疗法的核心在于增强细胞免疫、调节免疫激活和改善T细胞功能，以抑制肿瘤的发生和发展。现代免疫疗法策略包括五种主要方法：过继细胞疗法（ACT）、免疫检查点抑制剂（ICIs）、治疗性癌症疫苗、溶瘤病毒疗法和新型免疫调节干预措施。免疫疗法可以与经动脉化疗等局部疗法联合使用，有效提高抗肿瘤效果和患者生存率。
本系统分析研究了经动脉治疗干预对肝细胞癌肿瘤微环境改变的影响，探讨了肿瘤微环境的变化如何影响肝细胞癌的免疫疗法策略，并讨论了纳米材料在肝细胞癌免疫疗法中的贡献，并提供了实例。
经动脉化疗栓塞
与其他许多恶性肿瘤一样，最初尝试使用全身化疗来治疗肝细胞癌。然而，由于肝细胞癌具有固有的化疗耐药性，全身化疗并未得到广泛临床应用。临床研究证据表明，多柔比星和顺铂等药物的客观反应率较低，治疗效果有限，对总体生存率的影响也很小。
经动脉栓塞治疗后肝细胞癌患者肿瘤免疫微环境的变化
肝脏肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，包含血管内皮细胞、免疫细胞和癌相关成纤维细胞等多种细胞群。免疫环境非常多样，包括驻留细胞和浸润细胞，如中性粒细胞、单核细胞、库普弗细胞（KCs）、自然杀伤T（NKT）细胞、自然杀伤（NK）细胞以及各种淋巴细胞亚群。
肝细胞癌的免疫疗法
免疫疗法利用宿主免疫系统增强细胞免疫、恢复T细胞功能并调节免疫激活，从而抑制肿瘤的发生和发展。现代肝细胞癌的治疗策略主要包括四种免疫疗法：基于免疫检查点抑制剂的方案、过继细胞免疫疗法、肿瘤抗原靶向疫苗和病毒治疗剂。免疫检查点抑制剂（ICIs）通过特定机制发挥治疗效果。
纳米材料的发展
最早被广泛研究和用于医疗治疗的纳米材料是脂质体。1964年，英国学者Alec D. Bangham在研究磷脂在水中的分散行为时偶然发现了脂质体。这些纳米级囊泡结构具有精确的尺寸控制能力。在随后的几十年里，人们对脂质体的生物物理特性进行了系统研究，包括结构稳定性、包封能力和动态膜特性等。
结论与未来展望
肝脏具有独特的双重血液供应机制。肝细胞癌的主要血液供应来自肝动脉。对于中期到晚期的肝细胞癌，TACE是首选的治疗方式。TACE直接将化疗药物输送到肿瘤处，同时阻断其血液供应，从而最大限度地破坏癌细胞，同时减少治疗相关的不良反应。
作者贡献声明
Yongjie Zhou： 数据可视化。
Caihong Yu： 数据可视化。
Juncheng Wan： 数据可视化。
Wen Zhang： 数据可视化。
Bufu Tang： 文章撰写与编辑、初稿撰写。
Jiaqi Yang： 文章撰写与编辑、初稿撰写。
Chaoqiao Jin： 文章撰写与编辑。
Zhiping Yan： 监督。
Xudong Qu： 监督、概念构思。
Weishi Ye： 数据可视化。
Changyu Li： 数据可视化。
Wangting Xu： 文章撰写与编辑、初稿撰写。
Guangzhi Wang： 文章撰写：
未引用参考文献
55.; 103.; 179.; 180.
利益冲突
所有作者均同意提交手稿，并声明没有利益冲突。
数据可用性
本综述基于已发表的研究，未生成或分析新的数据。所有引用数据均可通过相关文献获取。
资助
本研究得到了国家重点研发计划（2023YFC2411404）、上海创新医疗器械和药品应用示范项目（24SF1905500）、上海创新医疗器械应用示范项目（23SHS03900-09）、复旦大学附属中山医院的科技创新基金（2023ZSCX06）以及复旦大学附属中山医院的科学研究发展基金（2024ZSFZ05）的支持。
利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或可能影响本文工作的个人关系。
作者无需特别致谢。
