洛纳法尼布（Lonafarnib）在逆转慢性不可预测轻度应激（CUMS）小鼠模型中的神经行为、神经化学及代谢缺陷方面的药理学评估

《Metabolic Brain Disease》：Pharmacological evaluation of Lonafarnib in reversing neurobehavioral, neurochemical and metabolic deficit in mouse models of chronic unpredictable mild stress (CUMS)

慢性不可预测轻度应激（CUMS）诱导小鼠神经及代谢功能障碍，法尼基转移酶抑制剂Lonafarnib（40 mg/kg）通过改善焦虑、抑郁及认知行为，降低IL-6、TNF-α炎症标志物，稳定HPA轴，纠正血糖、血脂代谢紊乱，并提升BDNF水平，同时海马神经元结构得以保留。需进一步验证信号通路机制。

　　

摘要

慢性不可预测性轻度应激（CUMS）是一种已被广泛认可的模型，能够引发与神经行为改变相关的行为、认知、神经化学和代谢障碍。本研究评估了选择性法尼基转移酶抑制剂Lonafarnib在遭受慢性不可预测性轻度应激（CUMS）的小鼠中的神经保护、抗抑郁和代谢调节作用，这些小鼠接受了28天的CUMS处理。计算机模拟对接分析显示，Lonafarnib与AChE（-11.58 kcal/mol）、CRF1（-10.94 kcal/mol）、BDNF（-5.99 kcal/mol）、5HT1A（-10.48 kcal/mol）和5HT2A（-10.77 kcal/mol）的结合能均具有较好的亲和力。这表明Lonafarnib在结构上可能与胆碱能、5-羟色胺能、神经营养相关蛋白及应激相关蛋白具有兼容性，但这一初步结果需要通过实验进一步验证。体内实验（剂量为20或40 mg/kg，腹腔注射）显示，Lonafarnib能有效预防CUMS小鼠的神经行为异常。行为评估显示，CUMS会导致类似焦虑和抑郁的行为以及认知障碍（p < 0.0001），而Lonafarnib显著改善了这些症状，尤其是在40 mg/kg的剂量下效果更为显著。给药后，Lonafarnib显著提升了行为表现，降低了氧化应激和炎症标志物（IL-6、TNF-α）的水平，稳定了HPA轴相关参数，使皮质酮、葡萄糖和脂质水平恢复正常，并增加了BDNF的含量。组织学检查也表明海马区的神经元结构得到了保护。综上所述，这些发现表明Lonafarnib可能对CUMS引起的神经行为和代谢功能障碍具有保护作用。然而，为了进一步研究，还需要全面验证其依赖法尼基化信号的机制。

图形摘要

该图展示了为期28天的慢性不可预测性轻度应激（CUMS）试验中Lonafarnib（20 mg/kg和40 mg/kg，腹腔注射）的效果。食物和水的剥夺、光照限制、强迫游泳以及身体约束均属于轻度应激源。治疗后的行为测试评估了焦虑、社交关系和认知功能。第33天进行了全面的生化、氧化应激、神经化学、激素和组织学分析。结果显示，Lonafarnib治疗显著改善了行为表现，降低了氧化应激和炎症标志物（IL-6、TNF-α），稳定了HPA轴，使皮质酮、葡萄糖和脂质水平恢复正常，并增加了BDNF的含量，体现了其对抗CUMS引起的功能障碍的神经保护作用。

慢性不可预测性轻度应激（CUMS）是一种已被广泛认可的模型，能够引发与神经行为改变相关的行为、认知、神经化学和代谢障碍。本研究评估了选择性法尼基转移酶抑制剂Lonafarnib在遭受慢性不可预测性轻度应激（CUMS）的小鼠中的神经保护、抗抑郁和代谢调节作用。计算机模拟对接分析显示，Lonafarnib与AChE（-11.58 kcal/mol）、CRF1（-10.94 kcal/mol）、BDNF（-5.99 kcal/mol）、5HT1A（-10.48 kcal/mol）和5HT2A（-10.77 kcal/mol）的结合能均具有较好的亲和力。这表明Lonafarnib在结构上可能与胆碱能、5-羟色胺能、神经营养相关蛋白及应激相关蛋白具有兼容性，但这一初步结果需要通过实验进一步验证。体内实验（剂量为20或40 mg/kg，腹腔注射）显示，Lonafarnib能有效预防CUMS小鼠的神经行为异常。行为评估显示，CUMS会导致类似焦虑和抑郁的行为以及认知障碍（p < 0.0001），而Lonafarnib显著改善了这些症状，尤其是在40 mg/kg的剂量下效果更为显著。给药后，Lonafarnib显著提升了行为表现，降低了氧化应激和炎症标志物（IL-6、TNF-α）的水平，稳定了HPA轴相关参数，使皮质酮、葡萄糖和脂质水平恢复正常，并增加了BDNF的含量。组织学检查也表明海马区的神经元结构得到了保护。综上所述，这些发现表明Lonafarnib可能对CUMS引起的神经行为和代谢功能障碍具有保护作用。然而，为了进一步研究，还需要全面验证其依赖法尼基化信号的机制。

图形摘要

该图展示了为期28天的慢性不可预测性轻度应激（CUMS）试验中Lonafarnib（20 mg/kg和40 mg/kg，腹腔注射）的效果。食物和水的剥夺、光照限制、强迫游泳以及身体约束均属于轻度应激源。治疗后的行为测试评估了焦虑、社交关系和认知功能。第33天进行了全面的生化、氧化应激、神经化学、激素和组织学分析。结果显示，Lonafarnib治疗显著改善了行为表现，降低了氧化应激和炎症标志物（IL-6、TNF-α），稳定了HPA轴，使皮质酮、葡萄糖和脂质水平恢复正常，并增加了BDNF的含量，体现了其对抗CUMS引起的功能障碍的神经保护作用。