《Journal of Molecular Structure》：Synthesis and Multi-Technique Characterization of a New Bis-indole and Its Erbium-Promoted Derivatization: Theoretical and Experimental Approaches
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通过单晶X射线衍射及光谱学分析确认新双吲哚化合物Phingly结构，DFT计算表明其离子形式比中性异构体更稳定（能量差5.8 kcal·mol?1），并探究了铒离子催化的衍生化反应及其光谱特征。
Cristhian Eduardo Maciel-Flores|Jaime Gustavo Rodríguez-Zavala|Marcos Flores-Alamo|José J.N. Segoviano-Garfias|María de los Angeles Mendoza|Egla Yareth Bivián-Castro
瓜达拉哈拉大学湖泊大学中心，Enrique Díaz de León大道1144号，Paseos de la Monta?a小区，Lagos de Moreno 47460，哈利斯科州，墨西哥
摘要
复杂双吲哚系统的结构和电子特性分析往往因存在密切相关的物种而变得复杂。在这项工作中，我们报道了一种新的双吲哚化合物——bis((2-phenyl-1H-indole-3-yl)methyl)glycine（Phingly），它是通过Mannich反应制备得到的。我们生长出了无色的单晶，并通过单晶X射线衍射确定了其固态结构，同时结合了其他光谱和仪器分析方法进行验证。密度泛函理论计算（B3LYP/6-311++G(d,p)，SMD/ethanol）表明，Phingly的两性离子形式在热力学上比相应的中性互变异构体更受青睐，优势为5.8 kcal?mol-1。此外，Phingly在丙酮/乙醇溶液中经Er(III)催化发生衍生化反应，生成了一种红色固体，该固体的光谱特征主要由一种主要成分决定。通过对FT-IR、UV-Vis和NMR数据的综合分析，结合基于DFT的预测（Gaussian 16软件包），提出了与这种主要成分一致的衍生结构。这些计算结果有助于解释在实验条件下观察到的反应性模式。总体而言，研究结果表明，在所选的模型中，酰基化途径比烷氧基化途径更具有优势。最后，Mulliken电荷分析表明，主要的衍生物种也可能呈现两性离子特性，而实验测得的1H和13C NMR数据也支持双吲哚骨架的不同空间构象。总之，将实验数据与DFT计算相结合是解决复杂双吲哚系统结构和电子特性问题的有效方法，尤其是在难以分离各个组分的情况下。
引言
吲哚骨架被认为是一种具有特殊药理活性的结构单元，是开发具有多种生物活性的化合物的基础，包括抗癌、抗菌、抗炎、抗病毒（包括SARS-CoV-2）和神经保护作用。氨基酸色氨酸中的吲哚核进一步突显了其生物学重要性，因为它在许多植物成分和内源性分子（如香水、神经递质、生长素和多种吲哚生物碱）中起着关键结构作用[1,2]。因此，对这种杂环单元进行结构修饰和复制已成为提高分子复杂性和生物活性的有效策略[3]。然而，这些结构修饰带来的分子复杂性也增加了可靠的结构和电子特性分析的难度。
在这方面，双吲哚化合物是指通过碳-碳、碳-杂原子或杂环桥连接的两个吲哚基团的化合物，无论是融合还是非融合结构。它们由于具有显著的结构多样性和构象多样性，在合成化学和药物化学领域引起了广泛关注，尤其是在生物活性代谢物中普遍存在。典型的例子包括arsindoline A（抗癌）、caulerpin（抗炎和镇痛）、dibromodeoxytopsentin（抗菌）、flinderole A（抗疟疾）、lynamicin B（杀虫剂）、staurosporine（蛋白激酶抑制剂）、topsetin（抗病毒）、vibrindole A（抗菌）、vinblastine、vincristine（抗癌）、violacein（抗菌、抗真菌和抗癌）以及3,3'-diindolymethane（抗癌）[2,4,5]。多个吲哚单元的存在、多样的桥接方式和多个潜在的反应位点常常导致复杂的分子结构，使得分子结构的明确鉴定变得困难。这些化合物能与多种生物靶标相互作用，包括脱氧核糖核酸（DNA）、细胞周期调节酶和特定受体[[6], [7], [8], [9]]。由于双吲哚在多个领域的广泛应用，科学界对其的兴趣进一步增加，它们还被用作传感器、染料，在药物化学[2]、材料科学[10]和超分子化学[11,12]中也有应用。在这些应用中，分子结构和电子分布的微妙变化会显著影响其物理化学和功能特性，因此需要进行详细的结构和电子分析。
此外，它们的生物活性与特定的电子和结构特性相关，这些特性可以通过密度泛函理论（DFT）等计算技术进行建模。近年来，双吲哚衍生物的结构阐明得益于传统光谱方法（如UV-Vis、FT-IR、NMR）与量子化学计算的结合。这种综合方法可以比较计算光谱和实验光谱，从而支持结构的一致性，并有助于提出合理的结构模型，尤其是在存在密切相关的物种时[[13], [14], [15]]。在高度功能化的双吲哚系统中，仅依靠实验光谱可能不足以区分密切相关的异构体、互变异构体或带电物种。因此，整合理论方法已成为必要手段，而不仅仅是补充手段。鉴于双吲哚在药理学和经济上的重要性，开发高效、经济且环保的双吲哚合成路线仍然是一个挑战[6,16]。在这方面，镧系Lewis酸（特别是Er(III)）被探索作为与各种体系（无论是均相还是非均相）兼容的相对温和的催化剂[17]。Erbium(III)表现出高的催化活性，并且与绿色溶剂相容，可以在温和和可持续的条件下促进有机转化[18,19]。此外，镧系催化剂促进的反应路径和产物选择性并不总是容易通过实验来解释，特别是在多功能芳香体系中。
我们的研究小组专注于生物无机化学，特别是含有能够作为配体与金属离子配位的生物活性基团的吲哚基分子[20,21]。我们致力于设计和制备新的配体系统，这些配体有可能与铜、铂等过渡金属以及稀土元素配位，并评估它们的生物活性。在这个背景下，了解基于吲哚的配体的结构偏好、电子状态和反应性模式对于合理设计新的功能系统至关重要。
考虑到双吲哚骨架的重要性和氨基酸作为合成平台的多样性，在这项工作中，我们通过Mannich型反应制备了一种新的双吲哚化合物——bis((2-phenyl-1H-indole-3-yl)methyl)glycine（以下简称Phingly）[23]。Phingly的分子结构通过单晶X射线衍射确定，并结合了其他光谱和仪器分析方法进行验证；同时，基于DFT计算的全面实验-理论分析用于评估其在溶液中的优选互变异构形式。此外，我们还探讨了Phingly在丙酮/乙醇中的Er(III)催化衍生化反应，生成了一种特征性的红色固体。由于这种红色物质表现为混合物，在实验条件下无法分离出各个组分，因此这里讨论的衍生结构仅作为主要贡献成分的初步推测。因此，我们结合了FT-IR、UV-Vis和NMR数据以及基于DFT的预测来进行分析，以支持结构的一致性并解释实验条件下的反应性趋势，但并未确定完全明确的反应机理。
材料
2-phenylindole、ErCl3?6H2O和FeCl3?6H2O由Sigma-Aldrich提供。Glycine由Meyer Reagents提供，甲醛来自Karakal S.A. de C.V。所有其他试剂均为分析级，无需进一步纯化即可使用。
物理测量
元素分析（C、H、N）在ALS Environmental Tucson实验室进行。薄层色谱使用硅胶60 F254片，以苯/乙酸/醋酸（比例60:35:5）作为流动相。
结果与讨论
Phingly是通过Mannich反应合成的，这是一种适合构建含氮骨架的路线[[35], [36], [37]]。Bis(indolyl)methane（BIM）骨架具有结构类似性和潜在的生物活性，是一类广泛研究的富含吲哚的骨架，已知具有多种生物活性（如抗癌、抗菌、抗炎等），这促使人们对其结构-活性关系进行了大量研究。Phingly与BIM骨架具有相似性
结论
本研究报道了一种新的双(indolyl)methane骨架（BIM）——bis((2-phenyl-1H-indole-3-yl)methyl)glycine（Phingly）的合成和表征，该化合物是通过Mannich反应获得的。Phingly的结构通过单晶X射线衍射确定，并结合了光谱和物理化学分析方法进行验证。密度泛函理论计算（B3LYP/6-311++G(d,p），SMD/ethanol）表明，Phingly的两性离子形式在热力学上比中性互变异构体更受青睐
CRediT作者贡献声明
C.E.M.-F.：形式分析、数据整理、原始稿撰写、审稿和编辑、可视化。J.G.R.-Z.：概念设计、方法论确定、数据整理、原始稿撰写、审稿和编辑、可视化。M.F.-A.：数据整理、原始稿撰写、审稿和编辑、可视化。J.J.N.S-G.：概念设计、数据整理、原始稿撰写
CRediT作者贡献声明
Cristhian Eduardo Maciel-Flores：撰写-审稿与编辑、原始稿撰写、可视化、研究、形式分析、数据整理。Jaime Gustavo Rodríguez-Zavala：撰写-审稿与编辑、原始稿撰写、可视化、验证、方法论确定、数据整理。Marcos Flores-Alamo：撰写-审稿与编辑、原始稿撰写、可视化、验证、数据整理。José J.N. Segoviano-Garfias：撰写-审稿与编辑、撰写
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究工作。
致谢
此外，C.E.M.-F.感谢SECIHTI提供的博士奖学金（编号4005766）。作者还要感谢MS. E.Q. Saavedra-Arroyo提供的热重分析仪器，以及Dr. J. Casta?eda-Contreras提供的反射率测量设施。
