《Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research》：Rewiring Immunity: How Macrophage Steroid Metabolism Directs Inflammatory Disease
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本综述深入探讨巨噬细胞（Macrophage）通过局部类固醇代谢（特别是11β-HSD1对糖皮质激素Glucocorticoid的再活化）调控自身极化状态（Polarization，如M1-like和M2-like），从而在类风湿性关节炎等慢性炎症疾病（Inflammatory disease）及癌症中扮演关键角色，为靶向代谢干预提供了新的治疗思路。
引言：
巨噬细胞是高度可塑的天然免疫细胞，其功能状态受微环境信号调控，其中包括局部产生的类固醇。除了经典的全身激素作用，巨噬细胞内的内分泌性（intracrine）类固醇代谢，特别是11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）对糖皮质激素的活化，已成为调节炎症极化的关键开关。在慢性炎症疾病（如类风湿性关节炎）中，免疫调节类固醇激素（包括经典的皮质醇以及雄激素、雌激素等）水平常发生显著失调。这些脂溶性激素及其前体易于穿过细胞膜，在组织微环境中实现旁分泌代谢和信号传导。越来越多的证据表明，炎症部位的局部类固醇代谢（包括活化和失活）在其免疫调节作用中至关重要。巨噬细胞作为关键的天然免疫效应细胞，既是免疫调节类固醇激素的主要作用靶点，也是局部炎症代谢的重要场所。本文旨在审视组织巨噬细胞内类固醇代谢如何塑造其极化、功能并影响疾病病理生理学的最新证据。
巨噬细胞在炎症性疾病中的作用
巨噬细胞是先天免疫系统的核心组成部分，包含多种被募集和组织驻留的吞噬细胞，它们主导炎症和组织修复过程。巨噬细胞可被局部炎症介质和趋化因子快速募集和扩增。模式识别受体（PRRs）被来自微生物或受损细胞的病原相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）激活后，会触发关键炎症细胞因子和趋化因子的产生，从而协调炎症反应、进一步的白细胞募集、吞噬作用和组织重塑。在炎症消退期，巨噬细胞通过抗原提呈促进组织稳态的恢复，并桥接先天免疫和适应性免疫。这些多样化的功能得益于巨噬细胞能够根据广泛的微环境信号调节其极化状态。早期的巨噬细胞极化模型提出了一个简化的二分法：经典活化的M1样（促炎）状态和替代活化的M2样（抗炎、组织修复）状态。尽管体内转录组学研究已揭示了在健康和疾病状态下巨噬细胞表型具有更大的多样性，但M1/M2命名法在描述体外功能谱时仍有价值。体外实验中，M1样巨噬细胞通常产生高水平的促炎介质，如IL-6、IL-12和TNFα，而M2样巨噬细胞则产生包括IL-10和TGFβ在内的免疫抑制因子，这些因子促进血管生成和组织修复。根据不同的分泌谱，还广泛定义了其他M2样亚群，包括M2a、M2b、M2c和M2d。
这些体外极化状态与体内巨噬细胞亚群的关系尚不十分明确。然而，在类风湿性关节炎等疾病中，几种浸润的巨噬细胞群表现出不同程度的M1样极化特征，其中S100A12+巨噬细胞与传统M1样活化最为接近。相反，LYVE1+和TREM2+的常驻巨噬细胞群分别具有M2样和M2c样极化的特征。理解驱动这些不同极化状态的过程至关重要，因为常驻和浸润亚群之间的失衡直接导致疾病病理生理学。值得注意的是，M1样巨噬细胞（包括SPP1+和S100A12+亚群）在急性呼吸窘迫综合征和类风湿性关节炎等炎症环境中促进疾病进展、组织损伤，并预示着较差的临床结果。相反，在癌症中，M2样TREM2hi群体被认为支持肿瘤发生并促进免疫逃逸。因此，能够调节巨噬细胞极化状态的因素仍然具有重要的治疗意义。
糖皮质激素在巨噬细胞中的作用
糖皮质激素是研究最深入的调节巨噬细胞功能的免疫调节类固醇之一，它们通过胞质糖皮质激素受体α（GR），通过不同的反式激活和反式抑制机制调节广泛的免疫调节和代谢通路。其多样的抗炎作用不能归因于单一通路。相反，糖皮质激素通过结合在促炎转录因子（如AP-1、NFκB和p38-MAPK）的DNA结合位点附近并调节局部染色质重塑，或通过经典反式激活这些促炎转录因子的负调节因子（如双特异性磷酸酶1、膜联蛋白A1和糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链）来抑制多种促炎转录程序。在巨噬细胞中，糖皮质激素暴露会促进一种被称为M2c样的促消退、稳态极化状态，其特征是IL-10和TGFβ产生增加，同时凋亡细胞和碎片清除能力增强。在炎症性巨噬细胞群中，糖皮质激素显著抑制M1样促炎介质，如TNFα、IL-1β、IL-12、IFNβ和IL-6，驱动从M1样向M2c样极化的转变。糖皮质激素还调节巨噬细胞的能量代谢，例如通过抑制HIF1A来抑制糖酵解过程，而HIF1A是多种高能耗炎症过程（如细胞因子和活性氧产生）所必需的。值得注意的是，最近的研究表明，糖皮质激素增强了线粒体三羧酸（TCA）循环活性，促进抗炎代谢物衣康酸盐（itaconate）的产生，并驱动巨噬细胞的代谢重编程。这些代谢物在更广泛的免疫微环境中具有进一步的作用，例如，衣康酸盐容易被邻近的M2样巨噬细胞摄取，促进其炎症极化。巨噬细胞特异性GR缺失模型表现出组织炎症增加和炎症消退延迟，这突显了这些众多糖皮质激素依赖性过程在免疫调节中的重要性。
雄激素和雌激素在巨噬细胞中的作用
雄激素是一类研究深入的同化类固醇，据报道它们通过核雄激素受体（AR）发挥免疫调节作用。在从正常和类风湿滑膜组织分离的巨噬细胞中，生理浓度的睾酮可抑制IL-1β等强效炎性细胞因子。与此一致，巨噬细胞样THP-1细胞系中的AR信号传导可促进M2样极化，并增加IL-10的产生。在慢性炎症性疾病的小鼠模型中，切除睾丸（orchidectomy）及由此导致的循环雄激素水平降低会显著增加炎症和疾病严重程度。然而，在实验性癌症系统中，睾酮已被证明可诱导M1样极化并增强巨噬细胞毒性。这些研究表明，雄激素介导的效应在炎症与肿瘤微环境中可能不同，巨噬细胞的反应很可能高度依赖背景。雌激素通过ERα、ERβ和膜相关的G蛋白偶联雌激素受体发挥多方面的免疫调节作用。与雄激素类似，巨噬细胞中的雌激素信号传导似乎也是可变的且高度依赖于背景。在炎症小鼠模型中，有报道称强效活性雌激素雌二醇（E2）可同时抑制M1样和M2样标志物，降低IL-10、TGF-β、TNFα和IL-1β，而其他研究则表明它们通过ERα依赖性通路促进替代性的M2样极化。在这些情况下，雌激素暴露的时间点似乎是关键，在单核细胞-巨噬细胞分化和极化的不同阶段观察到不同的效应。进一步的体内研究支持雌激素在巨噬细胞中的促炎作用。在卵巢切除的小鼠中，雌激素给药通过ERα依赖性机制有利于巨噬细胞的M1样极化。相反，更年期等雌激素缺乏状态与M1样极化增强相关，并被推测会促进慢性炎症和代谢功能障碍。总体而言，雌激素的不同作用可能反映了受体平衡、激素状态和周围免疫微环境的综合影响。
巨噬细胞的De Novo类固醇生成
De novo类固醇生成，指的是从早期胆固醇前体合成类固醇激素，传统上仅限于肾上腺等内分泌组织。最初的步骤需要类固醇生成急性调节蛋白StAR，随后是细胞色素P450侧链裂解酶对胆固醇的切割，以产生通用类固醇前体孕烯醇酮。这些酶促步骤尚未在人类巨噬细胞中得到可靠证实，尽管有研究提示巨噬细胞可能通过分泌25-羟基胆固醇等因子支持邻近细胞群的de novo激素合成，从而促进雄激素的产生。然而，迄今为止，尚未在源自非内分泌部位的巨噬细胞中结论性地证实完整的de novo类固醇生成。
巨噬细胞中的糖皮质激素代谢
迄今为止，很少有直接证据支持人类巨噬细胞内从孕烯醇酮或孕酮等中间体早期生物合成11-脱氧皮质醇或脱氧皮质酮等糖皮质激素前体。相比之下，晚期糖皮质激素代谢，特别是无活性的可的松和有活性的皮质醇之间的相互转化，已得到充分证实。其中研究最深入的是11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1），它在M1样炎症活化的巨噬细胞中被强烈上调，并被TNFα、IL-1β、IFNγ等炎性细胞因子以及LPS等细菌致敏物质诱导。这在人类疾病中是明显的，在类风湿和银屑病关节炎等慢性炎症条件下，组织巨噬细胞中11β-HSD1是上调最显著的类固醇代谢酶之一。在这种背景下，M1样SPP1+巨噬细胞表现出最强的表达。体外实验中，11β-HSD1的表达及其再生活性糖皮质激素的能力发挥强大的免疫调节作用。这包括增强吞噬清除能力，以及抑制关键的M1样促炎细胞因子，如TNFα、IL-6和IL-12。这些发现支持了这样一个概念：11β-HSD1是糖皮质激素敏化和巨噬细胞向组织修复、促消退的M2样表型再极化的核心介质。这种解释得到了炎症性疾病体内模型的支持，包括多关节炎、急性肺炎症和屋尘螨诱导的气道超敏反应，这些模型一致显示，在整体或髓系特异性敲除11β-HSD1后，M1样活化加剧，炎症加重。这可能由M1样巨噬细胞极化的增加以及TNFα、IL-1β和IL-6等促炎介质产生的增强所驱动。也许更重要的是，两项不同的研究揭示，在多关节炎的小鼠模型中，髓系11β-HSD1的表达是治疗性皮质类固醇产生完全反应所必需的。
与11β-HSD1相反，皮质醇失活酶11β-HSD2在巨噬细胞极化或功能中没有发挥有意义作用的证据。尽管某些皮质醇代谢酶，如5α-还原酶，在M1样巨噬细胞中表达并上调，但其活性似乎并未显著改变该背景下的皮质醇清除。总之，这些观察结果确定了11β-HSD1是巨噬细胞中糖皮质激素代谢的主要调节因子，它为巨噬细胞表型和急慢性炎症反应提供了一个关键的自分泌免疫抑制机制。
巨噬细胞中的性类固醇代谢
人类巨噬细胞中已报道存在从雄激素前体合成睾酮和二氢睾酮所需的3β-HSD、3α-HSD和5α-还原酶活性。包括TNFα、IL-1β和IFNγ在内的几种促炎介质，可通过调节HSD11B1、AKR1C3和SRDA5的表达和活性，深刻影响人类巨噬细胞的雄激素代谢。值得注意的是，人类M1样巨噬细胞中11β-HSD1和5α-还原酶活性的增加，特别是在SPP1+、TREM2hi和S100A12+亚群中，与雄烯二酮向睾酮及其更强效的代谢物二氢睾酮的转化增强相关。一个值得注意的新发现是，11β-HSD1在人类M1样巨噬细胞中催化雄烯二酮向睾酮的雄激素转化反应。这个反应似乎补偿了炎症条件下AKR1C3的强烈抑制，有效地保留了炎症活化巨噬细胞的内分泌性雄激素活化能力。这种11β-HSD1的雄激素活性在体内的意义仍不十分清楚。选择性11β-HSD1抑制剂确实会导致循环睾酮和雄激素前体增加（由促肾上腺皮质激素ACTH增加驱动），这表明它并不决定全身雄激素水平。然而，在组织微环境中，11β-HSD1产生的局部雄激素可能具有免疫调节作用，并且可能是导致整体性和髓系靶向11β-HSD1缺失的小鼠疾病模型中组织炎症增加的一个因素。几项研究也表明，雄激素可能通过芳香化酶等酶在人类巨噬细胞中通过芳香化进一步代谢为雌激素。最终，这些雄激素通路在巨噬细胞中的功能意义仍不明确。早期工作表明，自分泌雄激素活化可以抑制IL-1β的产生，而最近的研究未能重复对巨噬细胞自身的自分泌效应，而是发现了对滑膜成纤维细胞的旁分泌作用，包括降低细胞增殖和存活。同样，巨噬细胞来源的雄激素的芳香化尚未与自分泌的巨噬细胞免疫功能或极化建立可靠联系，但已被认为与旁分泌雌二醇介导的癌细胞增殖有关。这些数据表明，巨噬细胞来源的雄激素和雌激素可能通过作用于常驻细胞群，对更广泛的免疫微环境产生更重要的影响。然而，目前对巨噬细胞来源的雄激素和雌激素在炎症性疾病中的功能后果仍缺乏全面理解，需要未来的工作来明确它们对病理生理学的自分泌和旁分泌贡献。
靶向巨噬细胞代谢治疗疾病
对巨噬细胞类固醇代谢的新见解为炎症性疾病的治疗干预开辟了新途径。选择性靶向巨噬细胞内的类固醇代谢，为在慢性炎症性疾病和癌症等场景中微调免疫反应和调节活性提供了潜力。抑制11β-HSD1以减弱炎症部位的局部糖皮质激素活化，最初是作为减少系统性糖皮质激素副作用（包括代谢综合征、肌肉萎缩和骨质流失）的策略被探索的。这些发现中的一部分在最近的一项临床研究中得到验证，该研究显示接受糖皮质激素和选择性11β-HSD1抑制剂联合治疗的男性具有骨骼保护效果。然而，虽然11β-HSD1抑制剂在限制代谢并发症方面有效，但在炎症性疾病的临床前模型中，它们经常导致局部组织炎症加剧。这是由M1样巨噬细胞极化的增加以及TNFα、IL-1β和IL-6等促炎介质产生的增强所驱动的。基于这些研究，在慢性炎症性疾病中，诱导或利用巨噬细胞群体内的11β-HSD1活性可能是抑制炎症的更有效策略。寡核苷酸疗法能够介导基因表达的靶向调节，为在特定致病巨噬细胞亚群中实现这一目标提供了一种令人兴奋的方法。然而，尽管迄今为止已开发出多种FDA批准的寡核苷酸疗法，但靶向巨噬细胞的合适细胞靶向和递送方式仍然有限。其他方法，包括通过利用脂质体和抗体靶向巨噬细胞，将糖皮质激素前体选择性地递送至这些细胞，从而利用炎症巨噬细胞中11β-HSD1活性的先天炎症性上调，仍有待开发。相反，最近的几项研究表明，在骨髓瘤和肾癌等其他情况下，通过药理学抑制11β-HSD1来促进巨噬细胞炎症极化可能是有益的。在此背景下，抑制11β-HSD1可通过增强M1样极化和CD8 T细胞介导的抗肿瘤免疫来改善免疫检查点抑制剂的免疫治疗结果。
鉴于雄激素和雌激素对巨噬细胞免疫功能的多样性和背景依赖性效应，靶向其代谢时应谨慎。目前，几乎没有证据表明，靶向5α-还原酶或17β-HSD3等雄激素代谢的药理学抑制剂，能显著改变临床研究中炎症性疾病的发病率或严重程度。相比之下，两项关于乳腺癌女性患者使用芳香化酶抑制剂的研究报告了系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎的发病率增加，这表明局部代谢和活化的雌激素具有保护作用。因此，考虑到在类风湿性关节炎和SLE患者中观察到的循环雄激素和雌激素水平降低，以及绝经后疾病发病率增加，旨在增强或利用炎症部位巨噬细胞局部雌激素代谢的治疗策略可能更为合适。这一概念得到了证据支持，证据表明炎症组织巨噬细胞内11β-HSD1和芳香化酶活性均增加，这可以促进从雄烯二酮和睾酮等前体产生雌二醇。因此，将这些类固醇前体靶向递送至炎症组织内的巨噬细胞，可能代表一种限制炎症严重性的有效策略，特别是在女性患者中。是否可以通过寡核苷酸疗法等方法进一步增强这些通路的效果，仍有待确定。
结论
巨噬细胞内的类固醇代谢受炎症动态调节，从而塑造糖皮质激素、雄激素和雌激素的自分泌和旁分泌产生。在这些通路中，11β-HSD1介导的糖皮质激素代谢，成为向抗炎、促消退表型转变的核心检查点。鉴于选择性11β-HSD1抑制剂在预防治疗性糖皮质激素方案的代谢并发症方面显示出令人鼓舞的安全性和疗效，确定它们能否安全应用于慢性炎症性疾病患者仍然至关重要。然而，在此背景下，潜在的风险可能是M1样巨噬细胞极化增加，这可能加剧类风湿性关节炎等巨噬细胞是关键病理驱动因素的炎症性疾病的炎症和组织损伤。在多发性硬化症等巨噬细胞对组织损伤的直接贡献较小的疾病中，11β-HSD1抑制剂可能提供一个更合适的治疗窗口，以最大程度减少类固醇毒性而不加剧局部炎症。相反，它们在肿瘤学中的应用，即促进M1样极化可能产生更有利的结果，仍然是一个令人兴奋且快速发展的研究领域。
