通过单细胞扰动技术在结直肠癌中验证的离子通道介导的药物再利用机会 董中原（Zhongyuan Dong）、 孟宣林（Xuanlin Meng）和 王亮华（Lianghua Wang）

《International Journal of Molecular Sciences》：Ion-Channel-Mediated Drug Repurposing Opportunities Validated by Single-Cell Perturbation in Colorectal Cancer Zhongyuan Dong, Xuanlin Meng and Lianghua Wang

结直肠癌驱动基因通过离子通道调控网络与下游效应ors连接，采用差异表达分析、WGCNA和PPI网络药理学结合单细胞扰动验证，发现核糖体蛋白RPS21与KCNQ2通道关联（ataluren靶向），LSM7与CLIC1通道关联（99.8%验证），免疫检查点受体通过PPI中介连接钙钾通道（relatlimab/ varlilumab靶向）。

　　

摘要

结直肠癌（CRC）仍然是癌症死亡的主要原因之一，但目前尚未有系统性的研究将可药物抑制的CRC驱动基因与下游离子通道效应子联系起来。我们结合了差异表达分析、加权基因共表达网络分析（WGCNA）和蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络药理学方法，以识别CRC的核心基因及其与离子通道的关联，并通过两种单细胞扰动技术进行了验证：基于变分图自动编码器的虚拟敲除（VGAE-KO）和实验性的HCT116 CRISPRi Perturb-seq（6个基因，8445个细胞）。WGCNA确定了100个跨越三个功能模块的核心基因。这些核心基因与特定的离子通道（RPS21→KCNQ2，可通过EMA批准的ataluren进行靶向治疗，双验证结果位于第97.8%至98.7%区间）相关联。RNA处理相关基因与ClLSM7→CLIC1离子通道（最强信号位于第99.8%至99.4%区间）相关联。免疫检查点受体（LAG3、CD27）通过PPI中间体与CaCa和KC离子通道相关联，这些通道可通过relatlimab（FDA批准）和varlilumab（二期研究）进行靶向治疗。这项工作揭示了CRC驱动基因与离子通道调控之间之前未知的关联，其中ataluren-RPS21-KCNQ2轴已准备好进行药理学测试。