2-氯吡啶-3-醇和2-溴吡啶-3-醇的构象稳定性、内酯/酰胺互变异构现象、振动特性分析以及FMOs（Functional Molecular Orbital）计算研究：实验与B3LYP方法的应用
《Computational and Theoretical Chemistry》：Conformational stability, lactim/lactam tautomerism, vibrational assignments, FMOs analysis, of 2-Chloropyridin-3-ol and 2-Bromopyridin-3-ol: experimental and B3LYP computational studies
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通过Raman和红外光谱分析及B3LYP计算，确定2-氯-3-羟基吡啶和2-溴-3-羟基吡啶的优先进尔时旋构象为顺式，并探讨其电子性质与振动特征。
Tarek A. Mohamed|Ziad F. Mohamed|Ziad M. Atef
埃及开罗纳斯尔市阿尔-阿扎尔大学理学院（男生校区）化学系，邮编11884
摘要
本文从文献中获取了2-氯吡啶-3-醇（2ClPy3ol）和2-溴吡啶-3-醇（2BrPy3ol）的拉曼（50–3500 cm?1）和红外（400–3500 cm?1）光谱数据。最初提出了三种烯醇构象：顺式（cis）、反式（trans）和左旋式（gauche）。使用B3LYP方法并在6–311++G(d,p）基组下进行计算后，发现对于2ClPy3ol而言，顺式构象比反式构象更稳定，能量差为3.94–4.00 kcal/mol；而对于2BrPy3ol，这一差值为4.30–5.15 kcal/mol；左旋式（C?）构象则表现为一个过渡态。因此，拉曼和红外光谱的分析是基于这两种分子的顺式烯醇构象进行的。通过常规坐标分析、同位素位移、势能面（PEDs）和理论振动频率，我们得出了全面且可靠的振动谱解。此外，我们还利用B3LYP/6–311++G(d,p）方法对2ClPy3ol和2BrPy3ol分子的顺式构象进行了FMOs（前线分子轨道）、MEP（分子静电势）和能带轮廓的分析。2ClPy3ol的HOMO–LUMO能隙（5.55 eV）略大于2BrPy3ol（5.49 eV），这表明2BrPy3ol的化学反应性略高，但动力学稳定性较低。
引言
对于卤代羟基吡啶来说，羟基（OH）增强了氢键（HB）相互作用，从而提高了它们的溶解度；同时卤化作用通常还能提升它们的稳定性、亲脂性和生物利用度。因此，随着合成方法和结构-活性关系（SAR）研究的进步，它们的潜在应用范围不断扩展[1][2][3]。已经研究了卤素和羟基对吡啶衍生物的电子效应，包括其芳香性[4]，以及部分氢化吡啶和吡啶酮的催化/立体选择性合成，这些都与卤代羟基吡啶相关[5]。溴结构域抑制剂在药物设计和药物化学中起着重要作用，例如在癌症、炎症、肥胖和心血管疾病的治疗中寻找新的药物靶点[6][7]。此外，2-、3-和4-羟基吡啶/吡啶酮复合物在癌症治疗、Ru2?和Ru3?催化[8]以及CO?的催化氢化[9]方面具有潜在应用。它们的Fe3?、Ni2?、Cu2?和/或Zn2?复合物适合作为传感器、光致发光材料、有机发光二极管、聚合物和MOFs（分子晶体骨架）的候选材料[10][11]。
羟基吡啶衍生物中的酮-烯醇（内酰胺-内酯）互变异构现象已被广泛研究[12]，涉及氧原子向氮原子的质子转移以及双键的相应位移。实验上，2-吡啶醇[13]、4-吡啶醇[14][15]、2-羟基-5-硝基吡啶[16]、卤代-2-吡啶醇[17][18]（包括3-氯-2-吡啶醇和3-溴-2-吡啶醇）更倾向于形成吡啶酮内酰胺构象；但从理论上来看，这种倾向较弱。对于3,4-二羟基吡啶[19]，则更倾向于形成二烯醇和酮-烯醇的混合构象。然而，关于3-卤代-2-吡啶醇和2-卤代-3-吡啶醇的构象稳定性和振动特性在文献中报道较少，它们的红外和拉曼光谱数据主要来自互联网资源[20]。据我们所知，目前尚未针对所研究的2-氯吡啶-3-醇（2ClPy3ol）和2-溴-2-溴吡啶-3-醇（2BrPy3ol）进行过振动或计算研究，也未考虑可能的酮互变异构形式（2-氯吡啶-3(6H)-酮（2ClPy3one）和2-溴吡啶-3(6H)-酮（2BrPy3one）。
因此，本研究旨在对2ClPy3ol和2BrPy3ol分子进行系统研究，填补文献中的空白，首次提供它们酮-烯醇（内酰胺-内酯）互变异构和构象稳定性的全面计算和光谱分析。同时，还进行了振动（红外和拉曼）光谱分析，并利用前线分子轨道（FMOs）和分子静电势（MEP）图探讨了电子性质。此外，还进行了势能面扫描和能带轮廓分析，并在适当的情况下与相关卤代吡啶衍生物进行了比较。
红外和拉曼光谱
2ClPy3ol（固态，吸光模式）和2BrPy3ol（气态和固态）的傅里叶变换中红外（FTIR）、ATR和拉曼光谱数据来源于相关网络资源[20]。需要注意的是，由日本产业技术综合研究所（AIST）提供的SDBS光谱库
https://sdbs.db.aist.go.jp无需许可即可复制；而John Wiley公司提供的spectrabase.com的数据复制政策则有所不同。
量子力学计算
密度泛函理论（DFT）结合B3LYP杂化泛函在分子研究中得到广泛应用，因为这些方法基于电子密度而非多电子波函数[21][22]。为了评估基组对计算振动性质的影响[23][24]并提高理论结果的可靠性，采用了不同的基组，其中6–31++G(d,p)基组在Pople型基组中表现最佳[25]。6–31G(d)基组包含...构象稳定性
如前所述，由于C?–O?键的旋转，理论上存在三种烯醇构象：顺式（cis）、反式（trans）和左旋式（gauche），以及相应的酮互变异构体2ClPy3one和2BrPy3one（图3A）。使用6–311+++G(d,p)基组计算得到的能量及其差值（ΔE）收集在表5中。顺式构象比反式构象更稳定，能量差分别为2ClPy3ol为1378–1398 cm?1（3.94–4.00 kcal/mol），2BrPy3ol为1503–1536 cm?1。结论
在2-氯吡啶-3-醇和2-溴吡啶-3-醇中，内酰胺（烯醇）-内酯（酮）的互变异构平衡明显偏向内酯形式，因为形成内酰胺构体会破坏分子的芳香性，导致共振稳定性降低。此外，吡啶中的氮孤对电子占据sp2轨道，这使得质子转移的可行性低于2-或4-吡啶醇衍生物。B3LYP/6–311++G(d,p)计算结果显示...CRediT作者贡献声明
Tarek A. Mohamed：撰写 – 审稿与编辑，撰写原始稿件，监督，软件使用，实验研究，数据分析。Ziad F. Mohamed：数据可视化，结果验证。Ziad M. Atef：数据可视化，实验研究。写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本文时，作者使用了[AI, Gemini]工具来优化文本格式。使用该工具后，作者对内容进行了必要的审查和编辑，并对出版物的内容负全责。利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。致谢
TAM衷心感谢已故的James R. Durig教授（美国密苏里大学堪萨斯城分校化学系分子光谱实验室），他提供了本研究中使用的G-和F矩阵程序。作者还感谢日本产业技术综合研究所（AIST）和John Wiley & Sons公司维护的有机化合物在线光谱数据库（SDBS：https://sdbs.db.aist.go.jp/）。
