Immunity：化敌为友，更好地对付胰腺癌

　　

俄勒冈健康与科学大学的研究人员近日揭示了免疫疗法在胰腺癌治疗中普遍失败的关键原因，并发现了一种有望克服这种耐药性的新策略。

研究表明，胰腺肿瘤会利用调节性T细胞（Treg）来积极重塑其免疫环境。通过将Treg细胞重编程为Th1样效应细胞，研究揭示了一种潜在的途径，可以让免疫疗法有效对抗这种致命癌症。

这项研究成果于4月2日发表在《Immunity》杂志上。

免疫检查点抑制剂及其他免疫疗法已经彻底改变了黑色素瘤和肺癌等癌症的治疗格局，但对胰腺癌却收效甚微。一个主要原因是胰腺肿瘤内部存在大量的Treg细胞。

共同通讯作者、俄勒冈健康与科学大学的Katelyn Byrne博士表示：“Treg是极具抑制作用的免疫细胞。如果肿瘤中有很多这样的细胞，就很难产生抗肿瘤免疫应答。”

在许多胰腺癌病例中，Treg细胞会压制具有杀伤能力的免疫细胞，在免疫疗法起作用之前就将其效果抵消。

在这项新研究中，Byrne及其团队在PDAC小鼠模型中测试了免疫检查点阻断（αPD-1 + αCTLA-4）和抗CD40激动型抗体（αCD40）联合疗法，发现它能有效控制肿瘤生长。

与标准的检查点抑制剂不同，αCD40疗法并非针对单一的免疫信号，而是广泛地激活上游的免疫反应。

研究人员惊讶地发现，以这种方式激活免疫系统不仅刺激了杀死肿瘤的细胞，还对调节性T细胞进行了重编程。Treg细胞获得了“ExTreg”表型，其特征为Foxp3表达缺失并获得Th1样细胞特征。

“我们完全没预料到这一点，”Byrne坦言。“这种疗法并不直接针对Treg，但随着免疫应答被激活，Treg细胞的行为发生了改变。原本抑制免疫反应的细胞突然开始协助杀伤肿瘤。”

αCD40促进了肿瘤微环境的空间重组，Cxcr3⁺ Treg和ExTreg细胞与表达Cxcl9的树突状细胞共同定位于肿瘤周围。

这些发现有助于解释为何许多免疫疗法在胰腺癌中未见成效，并指出了可能的解决方案：治疗可能既需要启动免疫系统，又需要克服肿瘤自身关闭免疫系统的能力。

这对胰腺癌而言尤为重要，因为大多数患者最终会对现有的治疗方法产生耐药性。联合治疗策略或许能让免疫疗法在胰腺癌中起效。

“这种方法可能使耐药性肿瘤变得更易受免疫治疗影响，这意味着原本无法响应免疫治疗的肿瘤现在可能产生反应，”Byrne说。

研究还强调了患者特异性免疫差异的重要性。一些胰腺肿瘤含有大量被Treg抑制的免疫细胞，而另一些则完全缺乏免疫细胞——这表明没有一种治疗方法对每位患者都有效。

“我们的目标是根据患者肿瘤的生物学特性来匹配治疗方案，”Byrne说。“我们认为，利用原本用于诊断的活检样本，就能判断患者的肿瘤中是否富含调节性T细胞。”

Byrne表示，采用这种联合疗法的人体临床试验将在未来几年内启动。她的实验室正致力于解析胰腺肿瘤内免疫细胞之间复杂的通讯机制，并确定这些重编程的细胞是否能提供长期的免疫保护。