综述：从新抗原到纳米载体：利用肽进行癌症疫苗接种的现代方法

《Biochemistry》：From Neoantigens to Nanocarriers: Modern Methods and Modalities in Using Peptides for Cancer Vaccination

这篇综述系统梳理了肽基癌症疫苗的最新研究进展，探讨了从新抗原（TSA）识别、个性化疫苗设计，到纳米载体（如聚合物NP、脂质纳米粒）递送等前沿方法，并深入分析了如何克服肿瘤微环境（TME）免疫抑制、免疫逃逸等关键挑战。综述强调，通过结合抗原呈递细胞（APCs）靶向、STING激动剂与免疫检查点抑制剂等联合疗法，是实现有效、持久抗肿瘤免疫应答（激活CD4+和CD8+T细胞）的未来方向。

　　

癌症影响着全球数百万人，传统的放化疗等方法在应对转移性癌症时效果有限，生存率亟待提高。癌症免疫治疗，特别是癌症疫苗，旨在教会免疫系统识别和攻击体内的癌细胞。这篇综述聚焦于利用“肽”这种由氨基酸链组成的分子来构建癌症疫苗的现代方法与模式。

癌症疫苗接种的机制

成功的癌症疫苗关键在于引发强大的T细胞免疫反应。这依赖于肿瘤特异性抗原被抗原呈递细胞（APCs）——特别是树突状细胞（DCs）——加工和呈递。抗原在DCs内被加工后，会与主要组织相容性复合体（MHC）分子结合，形成肽:MHC复合物，并展示给T细胞。MHC I类分子将抗原呈递给CD8⁺T细胞，后者能直接杀死癌细胞；MHC II类分子则将抗原呈递给CD4⁺T细胞，后者协助协调免疫反应。抗原的交叉呈递（同时激活CD4⁺和CD8⁺T细胞）对于产生有效的抗肿瘤免疫至关重要。

癌症疫苗主要分为预防性（目前仅限预防致癌病毒的疫苗）和治疗性两类。目前FDA批准的三种治疗性癌症疫苗（BCG、T-VEC、sipuleucel-T）均非肽疫苗，且存在制备耗时、成本高昂等限制。因此，开发更高效、可及的肽疫苗成为研究热点。

关于抗原的一切

疫苗的成功，很大程度上取决于所选抗原的“质量”。抗原主要分为两类：肿瘤相关抗原（TAA），即在正常细胞和癌细胞中都存在，但在癌细胞中过度表达的抗原（如HER2）；以及肿瘤特异性抗原（TSA），即仅由癌细胞突变产生的新抗原。

TAAs更容易识别，但存在攻击健康细胞的脱靶风险。新抗原（TSAs）因其肿瘤特异性，能最大程度减少脱靶效应，是更理想的靶标。新抗原又可分为“公共”新抗原（在不同患者的同类癌症中共享的突变，如TP53基因突变）和“私有”/个性化新抗原（患者个体特有的突变）。

识别免疫原性强的有效新抗原是一大挑战。传统方法如计算机（in silico）预测准确率有限。液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）能够直接分析细胞表面MHC分子呈递的肽段（配体组），是更直接的方法，但也存在技术偏差。如今，人工智能（AI）和机器学习工具（如TumorAgDB2.0、RPEMHC等）正被整合到新抗原的发现与预测流程中，以提升筛选的效率和准确性。

肽疫苗的类型与递送

确定了抗原，下一步是设计疫苗本身，包括“药物负载”（肽本身）和“递送系统”。

在肽的设计上，长度是关键。合成短肽可能因HLA类型限制和体内快速降解而效果不佳。更长的肽，如合成长肽（SLPs，通常25-35个氨基酸）和重组重叠肽（ROPs），能包含多个T细胞表位，激活更广泛的T细胞反应，并促进交叉呈递。例如，一项研究使用包含多个表位的SLP疫苗，在患者中成功诱导了持久的新抗原特异性CD4⁺和CD8⁺T细胞反应。

然而，肽在体内易被降解、半衰期短。因此，需要先进的递送系统来保护它们，并将其精准送达免疫细胞。目前主流的纳米递送系统包括：

1. 1.
   聚合物纳米粒：如PLGA纳米粒，生物相容性好，可实现可控释放。
2. 2.
   脂质纳米粒：在mRNA疫苗中成功应用，能有效封装并递送肽抗原至细胞。
3. 3.
   纳米凝胶：亲水性网络结构，能负载大量药物并对pH等刺激产生响应。
4. 4.
   聚合物-药物偶联物：将肽或佐剂共价连接在聚合物上，实现靶向递送和延长循环时间。

这些纳米载体不仅能保护肽，还能通过表面修饰（如添加靶向配体）主动靶向淋巴结或特定的APCs，从而大幅提升疫苗效力。

肽疫苗的当前进展

单一肽抗原往往不足以激发强大的抗肿瘤免疫，因此需要“联合策略”来增强效果。

• •
  添加免疫刺激剂（佐剂）：将病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）等佐剂与肽抗原共同递送。它们能通过结合树突状细胞上的模式识别受体（PRRs，如Toll样受体TLRs），强烈激活DCs，促进其成熟和细胞因子释放，从而“放大”免疫信号。近年来，针对胞内受体（如STING激动剂）的纳米佐剂平台显示出巨大潜力，能有效重塑肿瘤微环境，增强T细胞浸润。
• •
  结合免疫检查点抑制剂：肿瘤会利用PD-1/PD-L1等“刹车”通路抑制T细胞功能。将肽疫苗与抗PD-1/PD-L1等检查点抑制剂联用，能解除T细胞抑制，让疫苗激活的T细胞充分发挥杀伤作用。许多临床试验正在探索这种组合（如肽疫苗联合Pembrolizumab）。
• •
  联合其他治疗方式：与化疗或靶向疗法（如曲妥珠单抗）联用。化疗在杀死癌细胞的同时可能释放更多肿瘤抗原，增强疫苗的免疫原性；而肽疫苗则提供特异性的免疫攻击方向，二者协同，已在一些临床研究中观察到更长的无进展生存期。

肽疫苗面临的障碍

尽管前景广阔，但目前尚无肽癌症疫苗获得FDA批准，主要面临三大障碍：

1. 1.
   免疫抑制性肿瘤微环境：肿瘤周围聚集了调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制细胞，并充满缺氧、酸性代谢物等，形成一个“保护罩”，阻止效应T细胞进入并发挥作用。
2. 2.
   免疫逃逸机制：肿瘤细胞通过下调抗原表达、上调免疫检查点分子等方式，主动逃避T细胞识别。长期抗原暴露还会导致T细胞耗竭，失去攻击能力。
3. 3.
   肿瘤异质性：同一肿瘤内或原发灶与转移灶之间的癌细胞可能具有不同的基因突变和抗原表达。这使得针对单一或少数抗原的疫苗容易被不表达该抗原的癌细胞亚群“逃逸”。

结论

未来，癌症治疗将更加趋向个性化。肽疫苗因其设计灵活、可负载多种新抗原、易于与佐剂或其他疗法联用、且生产成本相对较低，在实现个性化癌症免疫治疗中具有独特优势。克服当前挑战的关键在于：更精准的新抗原鉴定技术、智能的纳米递送系统以及合理的联合治疗策略。通过整合AI预测、高通量筛选和合成生物学平台，下一代肽疫苗有望为患者提供更安全、强效且个性化的治疗方案，不仅限于癌症，还可能扩展到其他感染性疾病领域，变革当前的靶向治疗格局。