《Frontiers in Public Health》：Unveiling the non-linear synergistic effects of smoking and aging on cataract-AMD comorbidity: an explainable artificial intelligence approach
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摘要背景：白内障与年龄相关性黄斑变性（AMD）的共病给公共卫生带来显著负担。传统线性统计模型往往难以捕捉危险因素之间复杂的非线性交互作用。本研究旨在构建一种可解释机器学习框架，用于预测共病风险，并阐明全身性与眼部因素的协同效应。
方法：开展一项回顾性病例-对
摘要背景：白内障与年龄相关性黄斑变性（AMD）的共病给公共卫生带来显著负担。传统线性统计模型往往难以捕捉危险因素之间复杂的非线性交互作用。本研究旨在构建一种可解释机器学习框架，用于预测共病风险，并阐明全身性与眼部因素的协同效应。
方法：开展一项回顾性病例-对照研究，共纳入640名受试者（264例共病例，376例对照）。提取15项多维临床特征。训练并验证4种机器学习算法——逻辑回归（Logistic Regression, LR）、随机森林（Random Forest, RF）、支持向量机（Support Vector Machine, SVM）和极端梯度提升（Extreme Gradient Boosting, XGBoost）。通过受试者工作特征曲线下面积（AUROC）、精确率-召回率曲线下面积（AUPRC）及校准曲线评估模型性能。采用SHapley Additive exPlanations（SHAP）和局部可解释模型无关解释（Local Interpretable Model-agnostic Explanations, LIME）对全局和局部可解释性进行可视化。
结果：与其他算法相比，XGBoost模型表现出稳健的判别性能（AUC = 0.895，95% CI：0.85–0.93）和良好的校准度。SHAP分析显示，玻璃膜疣严重程度与晶状体混浊程度（LOCS III）是主要眼部预测因子，而C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）和吸烟是关键全身性贡献因素。值得注意的是，交互分析揭示了一种非线性协同效应：在年龄 >75岁的个体中，吸烟与共病风险呈指数级升高相关，而CRP则表现出明显的饱和阈值效应。决策曲线分析证实，该模型在较宽阈值概率范围内具有较高的临床净获益。
结论：本研究建立了一种稳健且具有临床适用性的白内障与AMD共病风险分层工具。通过揭示衰老、生活方式与炎症之间的非线性交互作用，研究为个体化筛查和预防性干预提供了有价值的循证支持。
本文发表于《Frontiers in Public Health》，聚焦老年人群中白内障与年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）共病这一重要公共卫生问题。白内障和AMD均为全球范围内导致视觉损伤和不可逆失明的主要原因，且随着人口老龄化加剧，两者同时存在的情况日益增多。临床上，致密性白内障可遮蔽眼底，延误潜在AMD的识别；而对于已存在AMD的患者，白内障手术前又需谨慎评估炎症相关风险，因为围手术期反应可能加重黄斑退变。因此，在手术或常规眼科管理前识别白内障-AMD共病高风险个体，具有明确的临床价值。既往流行病学研究已提示，两种疾病在氧化应激、慢性系统性炎症及代谢失衡等发病通路上存在重叠，年龄增长、吸烟和高血压等共同危险因素也长期被认为与两病进展密切相关。然而，传统统计方法多依赖线性假设与变量独立性前提，难以准确刻画复杂生物系统中的非线性关系及高维交互结构，尤其容易低估某些高危亚群中生活方式因素与生理衰老机制的协同放大作用。基于此，研究人员尝试引入兼具预测能力与可解释性的机器学习与可解释人工智能（explainable artificial intelligence, XAI）框架，以提升风险分层精度并增强临床可用性。
研究人员开展了一项回顾性病例-对照研究，从南京医科大学附属泰州人民医院电子病历系统中筛选2021年1月至2024年6月期间年龄≥50岁的受试者，最终纳入640例，其中共病组264例、对照组376例。研究围绕人口学、生活方式、眼部参数及系统代谢/炎症指标构建多维临床特征集，比较逻辑回归（Logistic Regression, LR）、随机森林（Random Forest, RF）、支持向量机（Support Vector Machine, SVM）和极端梯度提升（Extreme Gradient Boosting, XGBoost）四类监督学习模型的预测表现，并进一步借助SHAP与LIME解释模型决策依据。研究结论表明，XGBoost在判别能力和校准性能上均表现稳健，同时揭示了吸烟与高龄之间显著的非线性协同效应，以及C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）的阈值/饱和效应。该研究的重要意义在于，不仅构建了可用于临床筛查的白内障-AMD共病风险分层工具，还通过可解释分析提供了衰老、生活方式和炎症共同驱动共病的循证证据，为个体化眼科筛查和预防性管理提供支持。
在方法学上，研究人员采用回顾性病例-对照设计，样本来源于单中心医院电子病历队列。共提取15项多维临床变量，连续变量行z-score标准化，分类变量进行独热编码，对缺失比例<20%的数据采用k近邻（k-nearest neighbors, k-NN）插补。研究人员以分层抽样将数据划分为训练集（70%，n = 448）和独立测试集（30%，n = 192），使用10折交叉验证与网格搜索进行超参数优化。模型性能通过ROC/AUC、AUPRC、雷达图、混淆矩阵、Brier评分校准曲线、决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）和临床影响曲线（clinical impact curve, CIC）综合评估；同时利用SHAP、SHAP交互值、LIME、瀑布图及邻近样本分析开展全局和个体层面的可解释性分析。
在研究结果部分，作者按照不同小节系统展示了主要发现。
3.1 Study population characteristics and data exploration
研究人员首先描述了研究对象的基线特征与数据结构。640名纳入者由660名初筛对象中剔除20名后获得。与对照组相比，共病组年龄更大，平均年龄分别为73.8岁与67.7岁，提示年龄是关键危险因素。共病组体重指数（body mass index, BMI）和眼压（intraocular pressure, IOP）也更高，而低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）组间差异不显著。分类变量比较显示，共病组吸烟者比例和高血压（hypertension, HTN）比例明显更高，且晶状体混浊程度更重，LOCS III 3级和4级患者占比显著增加。相关性热图显示15项特征间多为低至中度相关，仅在生物学相关变量间可见预期相关，提示多重共线性风险较低。t-分布随机邻域嵌入（t-distributed stochastic neighbor embedding, t-SNE）可视化显示，共病组与对照组存在一定聚类趋势，但边界明显非线性且重叠较多，说明单纯线性分类器难以充分刻画该数据结构。
3.2 Performance comparison and model evaluation
在模型比较中，研究人员评估了LR、RF、SVM和XGBoost四种算法。ROC曲线结果显示，各模型均具有较强判别能力，AUC均超过0.88，其中XGBoost取得AUC = 0.895（95% CI：0.85–0.93），与LR的0.890相近，但在建模非线性关系方面更具优势。AUPRC结果提示，所有模型均明显优于随机基线概率。进一步结合雷达图和混淆矩阵分析可见，RF虽然特异度最高，但敏感度过低，漏诊较多；LR获得较高敏感度和F1值；XGBoost则在准确率、特异度和总体平衡性方面表现突出。校准曲线显示XGBoost与LR均接近理想对角线，表明预测概率与实际患病概率一致性较好。综合判别能力、非线性建模潜力和校准表现，研究人员最终选定XGBoost作为后续解释分析的核心模型。
3.3 Global interpretability and feature importance analysis
在全局可解释性分析中，研究人员利用SHAP量化各特征对XGBoost模型输出的贡献。SHAP汇总图和平均绝对SHAP值排序表明，玻璃膜疣（drusen）严重程度是最重要的预测因子，其次为晶状体混浊分级（LOCS III）。两者的高值均与正向SHAP值密切对应，即显著增加共病预测风险；相反，缺乏相关眼部病理表现时，风险评分明显下降。系统性因素中，CRP位列第三，提示炎症状态在共病发生中的重要作用；此外，LDL-C、BMI和吸烟亦为有影响的贡献变量。SHAP依赖图进一步展示了连续变量与疾病风险之间的非线性联系：年龄与风险呈S形关系，在约65岁前风险相对较低，之后快速上升，约80岁后趋于平台；CRP在0–5 mg/L范围内风险迅速上升，超过该范围后出现饱和趋势；LOCS III则表现出明确的阶梯式风险递增，1–2级多对应负向SHAP值，而3–4级则明显转为正向，提示进展期白内障是共病的重要指示因素。
3.4 Analysis of feature interactions and synergistic effects
该部分是论文最具新意的核心内容。研究人员通过SHAP交互值分析成对变量之间的协同作用。交互热图显示，年龄与吸烟的交互强度最为突出，其后依次为CRP与BMI、LOCS III与年龄。年龄-吸烟依赖图表明，在较年轻个体中，吸烟者与非吸烟者的风险差异尚不明显；但随着年龄增加，两者风险轨迹逐渐分化，尤其在>75岁人群中，吸烟者风险呈指数式上升，而非吸烟者增长相对缓和。这一结果说明吸烟并非单纯独立危险因素，而更像是衰老相关致病过程的放大器。CRP-BMI交互分析显示，当CRP升高尤其超过5 mg/L时，高BMI个体更集中于高风险区域，提示肥胖可能增强系统性炎症对眼部病变的不良影响。LOCS III与年龄交互则显示，即使在相同晶状体混浊等级下，年龄更大的患者风险评分仍显著更高，说明时间累积性的衰老背景会加重晶状体结构异常与AMD并存的病理意义。联合风险曲面进一步显示，年龄和BMI同时升高时，共病预测概率显著增加，强化了该模型捕捉复杂高维依赖关系的能力。
3.5 Individualized prediction and local interpretability for representative cases
为验证模型在个体水平上的临床可解释性，研究人员分析了3个代表性病例。高风险病例中，模型预测概率达0.99，推动风险升高的主要因素为LOCS III 3级和Drusen 3级，同时吸烟史与较高CRP进一步抬升风险，说明模型能够整合眼部与全身因素识别典型共病患者。低风险病例中，尽管患者年龄69岁，但由于无玻璃膜疣且不吸烟，预测概率仅0.002，表明模型并不会因年龄单一因素而过度估计风险。第三例为特征冲突病例，虽然存在LOCS III 3级与吸烟史，但由于缺乏视网膜病理特征Drusen = 0，模型最终仍正确判定为低风险，显示该模型具有鉴别单纯白内障与白内障合并AMD的潜力。LIME分析对高风险病例的主要特征解释与SHAP结果一致，支持解释稳定性。最近邻分析还显示，与高风险病例最相似的5名历史患者均为共病者，为该预测提供了额外的证据支持。
3.6 Clinical utility, robustness assessment, and translational potential
在临床实用性与稳健性评估中，研究人员进行了亚组分析，结果显示模型在年龄、性别、吸烟状态及高血压等不同分层中均保持较高AUC，说明其预测能力并不依赖单一危险因素，而是在整合多特征信息后保持稳定。DCA结果显示，在0.10至0.85的广泛阈值概率区间内，模型净获益始终高于“全部干预”或“全部不干预”两种极端策略，提示其具有较高临床决策价值。CIC进一步证明，在较高阈值下，被判定为高风险的人数与真实阳性人数接近，表明资源分配效率较高。风险分层分析则显示，高风险组实际共病率达到73.3%，中风险组为12.2%，低风险组为0，说明该模型能够实现有效的临床分层管理。最后，研究人员设计了一个基于网页的风险计算器原型，仅需输入年龄、吸烟、CRP等易获得信息，即可输出个体化共病概率，体现出一定的转化应用潜力。
讨论部分强调，本研究在结构化临床数据基础上，构建了兼具预测性能与解释能力的机器学习框架。与既往流行病学研究主要识别年龄、吸烟等独立危险因素不同，本研究的重要推进在于显式量化了非线性交互作用，尤其是吸烟与高龄之间的协同放大效应，以及CRP约5 mg/L附近的阈值/饱和现象。这些结果为理解白内障与AMD共病背后的“炎症土壤”和衰老-生活方式耦合机制提供了更精细的证据。论文同时指出，该模型相较仅依赖眼底图像的深度学习方案，纳入了眼部生物测量、血清炎症及代谢特征，因此不仅能够判别疾病，还可揭示系统性风险管理线索。研究还提出，若拟行白内障手术患者同时具有高CRP和吸烟史，应更加重视术前黄斑评估，如光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT），以降低潜在AMD恶化风险。
论文也如实指出局限性：其一，研究为单中心回顾性设计，存在选择偏倚可能；其二，模型未纳入CFH、ARMS2等遗传易感标志物；其三，目前仅进行了内部验证，网页风险计算器仍为原型，尚需在多中心、多民族、纵向队列中开展外部验证，以确认其泛化能力与临床安全性。作者认为未来应通过纵向研究验证交互作用及CRP阈值的因果意义，并进一步将遗传信息纳入模型，推动精准眼科的发展。
研究结论部分可译为：本研究提出了一种用于预测白内障与年龄相关性黄斑变性共病风险的机器学习框架。通过整合多维临床特征，XGBoost模型相较传统线性方法展现出更优的判别能力（AUC = 0.895）和校准性能。更为关键的是，借助SHAP与LIME开展的可解释性分析不仅再次证实了眼部体征在诊断中的主导地位，还揭示了系统性危险因素的非线性协同效应——具体表现为吸烟如何加速与年龄相关的致病过程，以及系统性炎症的阈值性影响。这些发现对传统流行病学中过度简化的线性假设提出了挑战。在临床层面，所提出的风险分层系统及基于网络的计算器为识别高危个体提供了实用工具，从而有助于优化资源配置并促进及时、个体化干预。未来研究应在多民族纵向队列中对该模型进行验证，以进一步推动精准眼科的发展。
