摘要5844：利用CT7439新型抑制转录周期依赖性激酶CDK12/13，作为治疗CDK12表达上调的结直肠癌的方法 免费

《Cancer Research》：Abstract 5844: Novel inhibition of transcriptional cyclin-dependent kinases, CDK12/13, using CT7439 as a treatment for colorectal cancer with CDK12 upregulation Free

细胞增殖调控中转录因子CDK12/13抑制剂在实体瘤中的应用研究。通过筛选八种不同作用机制的CDK12/13抑制剂，发现共价结合型抑制剂（THZ531和CDK12-IN-E9）在结直肠癌类器官中优于传统化疗药。敲低CDK13显示其可能补偿CDK12功能缺失。CDK12/13抑制联合PARP抑制剂可下调BRCA1长异构体，增强抗癌效果。新型抑制剂CT7439在结直肠癌类器官中纳米摩尔级有效。

　　

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摘要

引言：

细胞增殖是癌症生长的标志，而转录和翻译的调控对于控制细胞的增殖能力至关重要。转录调控与细胞周期之间的关键联系是通过转录周期依赖性激酶（CDKs）实现的，尤其是CDK12及其同源物CDK13，它们通过磷酸化RNA聚合酶II的C端结构域来调节转录过程。在实体瘤中，CDK12和CDK13通常表达上调，这使它们成为治疗干预的理想靶点。

方法：

我们筛选了八种具有不同作用机制的CDK12或CDK12/13抑制剂（共价抑制剂、非共价抑制剂、靶向蛋白水解的嵌合体以及分子粘合剂），这些抑制剂针对五种实体瘤类型（乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌）的癌细胞系进行了测试。使用结直肠癌患者来源的类器官（PDO）来验证最有效的抑制剂，即共价抑制剂THZ531和CDK12-IN-E9。为了确定CDK13是否在CDK12功能丧失时起到补偿作用，我们首先使用siRNA敲低了CDK13的表达，随后使用靶向蛋白水解的嵌合体BSJ-4-116对CDK12进行了特异性抑制。最后，我们研究了CDK12/13抑制剂是否能够增强对聚腺苷酸核糖聚合酶（PARP）抑制的敏感性。通过qPCR检测了CDK12/13抑制后BRCA1基因的短链和长链异构体的表达情况，以确认DNA损伤修复基因的转录延长是否受到抑制。

结果：

共价抑制CDK12/13在所有癌症细胞系中均显示出最高的抑制效果。在结直肠癌类器官中的验证表明，共价抑制剂的抑制作用优于常用的结直肠癌化疗药物（奥沙利铂、SN38和5-FU）。CDK13 siRNA介导的敲低使结直肠癌细胞对CDK12特异性抑制剂BSJ-4-116更加敏感，这表明CDK13可能在CDK12功能丧失时起到补偿作用。CDK12/13的抑制导致BRCA1的长链异构体表达下调，从而使细胞易于受到双重CDK12和PARP抑制剂的作用。这些令人信服的数据促使我们进一步评估了CT7439这种CDK12/13抑制剂及周期蛋白K降解剂，在低纳摩尔浓度范围内对多种结直肠癌类器官显示出治疗效果。

结论：

本文强调了CDK12/13抑制剂作为结直肠癌及其他实体瘤的治疗靶点的重要性，并指出了在CDK12抑制过程中CDK13的补偿作用。这些发现支持进一步评估新型CDK12/13抑制剂CT7439在CDK12/13表达上调的实体瘤治疗中的应用潜力。

引用格式：

Jason A. Somarelli, Wylie Katherine Watlington, Divya Dayanidhi, Mohammad Zokaasadi, John B. Mantyh, Pelumi D. Olawuni, Gabrielle Rupprecht, Jeremy Force, Shannon McCall, Ashwani K. Bahl, David S. Hsu. 使用CT7439新型抑制转录周期依赖性激酶CDK12/13治疗CDK12表达上调的结直肠癌 [摘要]。发表于：2026年美国癌症研究协会年会论文集；第一部分（常规摘要）；2026年4月17-22日；加利福尼亚州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 5844。