利用数据驱动的方法模拟共溶剂效应对超临界二氧化碳中溶解度的影响

《The Journal of Supercritical Fluids》：Modeling cosolvent effects on solubility in supercritical CO2 using data-driven approaches

　　德米特里·M·马卡罗夫|尼古拉·N·卡利金|帕维尔·古里科夫|尤里·A·布德科夫
俄罗斯科学院G.A.克雷斯特夫溶液化学研究所的多尺度分子系统建模实验室，阿卡德米切斯卡亚街1号，153045伊万诺沃，俄罗斯

**摘要**
超临界二氧化碳（scCO2）是一种环保溶剂，但其低极性限制了极性化合物的溶解度。通常使用共溶剂来增强溶解能力，但基于全面数据的研究却很少。我们汇编了迄今为止最大的数据集——包含4401条关于93种非离子溶质的实验溶解度记录（使用22种共溶剂），以及相同溶质在纯scCO2中的4855条记录。我们使用了熔点、蒸发热、Abraham参数、RDKit描述符和溶剂性质来训练机器学习模型（随机森林、LightGBM、CatBoost、TabPFN）。其中，CatBoost和TabPFN在严格的交叉验证中表现最佳。将纯scCO2中的溶解度数据纳入模型显著提高了预测准确性，RMSE降低了36%。通过对12个化学类别的1958对溶质-共溶剂组合进行高通量筛选，发现多酚、含氮杂环化合物、芳香酸和磺胺类药物的溶解度得到显著增强，而非极性化合物的改善效果较弱。极性质子和非质子共溶剂最为有效，而水往往几乎没有影响或甚至产生负面影响。这些结果为共溶剂的选择提供了定量指导，并展示了集成数据集和可解释的机器学习在建模超临界流体过程中的价值。

**引言**
超临界二氧化碳（scCO2）因其高扩散性、环境兼容性和易于通过减压去除的特性，近年来已成为提取和分离的首选溶剂[1]、[2]、[3]。这些特性也使其成为传统有机溶剂的替代品，适用于广泛的应用领域，包括电子学中复杂结构上的材料沉淀[4]、催化[5]、[6]、生物质转化[7]、食品保存[8]、聚合物合成[9]、材料浸渍[10]、微粒和纳米颗粒制备[11]、[12]、[13]、多晶型控制[14]、[15]、[16]等。

在scCO2中的溶解度是优化这些过程并开发经济可行和环境可持续技术的关键参数[17]。然而，尽管应用范围广泛，CO2的低极性限制了其溶解极性和高分子量亲脂性化合物的能力。为克服这一限制，通常会向scCO2介质中添加助溶剂或共溶剂（如醇、水或有机酸）以增强其溶解能力。直接测量scCO2中的溶解度（无论是否含有共溶剂）仍然是一项要求高且耗时的任务，因此开发稳健的理论方法至关重要。精确的模型可以减少昂贵的实验研究并加速新技术方案的开发。

传统上，scCO2中溶解度的建模依赖于立方状态方程（EoS，例如Peng-Robinson (PR)、Soave-Redlich-Kwong (SRK)[12]、[18]、[19]、[20]）和基于密度的半经验关联式（例如Chrastil、Bartle及其众多修改版本）[22]、[23]、[24]。这些方法适用于插值，但在预测新溶质或扩展到未经测试的状态条件时往往缺乏预测能力。值得注意的是，通过将EoS模型与基于组分的贡献模型或量子化学的活度系数模型结合使用，可以显著提高其预测能力。例如，结合了EoS和UNIFAC活度系数模型的Predictive SRK EoS已成功应用于预测CO2扩展溶剂[25]和含有机共溶剂的scCO2[26]中的固体溶解度。一种更根本的预测方法是将立方EoS与基于量子化学的COSMO-SAC模型结合，用于纯scCO2[27]和共溶剂改性的系统[28]、[29]。最近的研究继续推进这一领域的发展，包括成功应用了PC-SAFT EoS[30]、[31]、[32]。尽管这些基于预测的EoS方法很强大，但它们存在局限性：其准确性高度依赖于组分贡献参数或量子化学计算——后者计算成本较高，尤其是对于大型、复杂或多功能的药物和天然化合物。基于统计液体理论（如经典密度泛函理论或积分方程理论）[33]、[34]、[35]、[36]、[37]的更通用方法提供了更严格的基础，但也计算成本高，且非专业人士难以实施。上述所有方法的一个关键局限性在于它们无法直接从不断增长的实验溶解度数据中学习。在这种情况下，数据驱动的机器学习（ML）方法提供了强大且互补的替代方案。通过直接学习大量经过整理的实验结果数据，ML模型可以隐式捕捉难以明确建模的复杂高阶相互作用。最近，这类方法在预测新溶质结构在纯scCO2中的溶解度方面显示出潜力[38]、[39]、[40]。然而，对于含有共溶剂的系统，数据仍然非常稀缺，现有数据集有限，模型通常仅覆盖有限的化合物类别[41]、[42]，缺乏全面的数据驱动方法。

对于实际应用中的溶解度预测而言，理解scCO2中共溶剂效应的机制同样重要。幸运的是，这些机制已通过经典和从头算分子动力学模拟得到了广泛研究[43]、[44]、[45]、[46]、[47]、[48]、[49]、[50]、[51]、[52]。主要发现是，溶解度的提高不仅仅来源于体积极性或密度的增加，还来源于溶质与共溶剂之间的特定氢键相互作用[37]，这些相互作用超过了较弱的静电效应。极性共溶剂（如醇）倾向于围绕溶质分子聚集，形成氢键溶剂壳层，显著稳定极性溶质。特别是对于能够自聚集的共溶剂（如甲醇、乙醇）[48]、[50]，这种机制尤为明显，因为它们可以形成扩展的氢键网络或聚集体，进一步增强局部溶解作用。相比之下，氢键能力有限的共溶剂（如丙酮）表现出较弱且不太协同的溶解效应[48]。同时，这种局部聚集会破坏纯scCO2的四极结构，改变溶质周围的局部密度和自由体积。因此，即使在低共溶剂浓度下也能观察到显著的溶解度增强，这是由于强烈的、特定的溶质-共溶剂氢键作用与scCO2溶剂结构的扰动共同作用的结果。一个稳健的数据驱动机器学习模型应能够捕捉这种行为背后的基本物理化学原理。

本研究首次进行了大规模的数据驱动分析，涵盖了93种非离子化合物和22种共溶剂的4401条记录，并在溶质类别层面建立了结构-性质关系——大大扩展了我们之前关于纯scCO2溶解度的研究范围[39]。我们采用了现代机器学习算法、热力学和分子描述符、严格的验证策略以及SHAP分析来解释模型结果。这些结果不仅能够预测含有共溶剂的scCO2中的溶解度，还揭示了共溶剂效应与不同化合物类别之间的普遍关系，为超临界流体过程的设计奠定了基础。

**数据集和数据准备**
主要数据集包含从文献中收集的4401条记录[23]、[53]、[54]、[55]、[56]、[57]、[58]、[59]、[60]、[61]、[62]、[63]、[64]、[65]、[66]、[67]、[68]、[69]、[70]、[71]、[72]、[73]、[74]、[75]、[76]、[77]、[78]、[79]、[80]、[81]、[82]、[83]、[84]、[85]、[86]、[87]、[88]、[89]、[90]、[91]、[92]、[93]、[94]、[95]、[96]、[97]、[98]、[99]、[100]、[101]、[102]、[103]、[104]、[105]、[106]、[107]、[108]、[109]、[110]、[111]、[112]、[113]、[114]、[115]、[116]、[117]、[118]、[119]。

**数据集分析**
我们编制了一个关于scCO2中溶解度的全面实验数据集，共包含34,441条记录，其中包括1049种溶质在纯scCO2中的30,040次溶解度测量结果，以及93种溶质在二元scCO2基溶剂系统中的4,401次测量结果。据此构建了三个数据集：
1. 第一数据集：包含含有共溶剂的scCO2中的溶解度数据（4401条记录）；
2. 第二数据集：包含相同溶质在纯scCO2中的溶解度数据（4,401条记录）。

**结论**
在这项工作中，我们首次基于公开可用的实验数据，对共溶剂对scCO2中溶解度的影响进行了大规模的数据驱动分析。CatBoost和TabPFN在严格的推断场景（混合物和溶质分离）下表现出高预测性能，使其成为预测以前未探索系统溶解度的有价值的实用工具。一个关键发现是……

**作者贡献声明**
德米特里·M·马卡罗夫：撰写原始草稿、可视化、验证、方法论、研究、正式分析、数据整理、概念化。
尼古拉·N·卡利金：撰写原始草稿、验证、方法论、正式分析、数据整理。
帕维尔·古里科夫：撰写与编辑、数据整理。
尤里·A·布德科夫：撰写与编辑、监督、方法论。

**利益冲突声明**
作者声明他们没有已知的会影响到本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

**致谢**
本文是在HSE大学“Mirror Laboratories”项目的框架下准备的。