Nature：不只是癌症，自身免疫性疾病也可能由体细胞突变造成

　　

一项新研究表明，自身免疫性疾病可能是由免疫细胞中的DNA突变驱动的，这些突变绕过了免疫系统的天然检查点。这表明体细胞突变在癌症以外的疾病中发挥着此前不为人知的作用。

Wellcome Sanger研究所和剑桥大学等机构的研究人员近日利用一系列前沿技术鉴定出此前未发现的DNA突变，这些变化可能导致甲状腺自身免疫性疾病，也就是免疫系统攻击甲状腺。

这项研究成果于4月14日发表在《Nature》杂志上，它有望改变我们对自身免疫性疾病的认知，并为精准医疗提供一条潜在途径。

共同通讯作者、Sanger研究所的Iñigo Martincorena博士表示：“几十年来，研究者一直想知道体细胞突变是否会导致自身免疫性疾病，但证据始终含糊不清。我们的研究表明，这个过程比我们预计的要普遍得多。”

自身免疫性疾病涵盖一系列疾病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、狼疮和1型糖尿病。当疾病发生时，免疫系统错误地攻击自身健康的细胞，将其误认为是外来病原体。这类疾病影响着全球5%至10%的人口，但其分子机制仍知之甚少。

体细胞突变是癌症的致病因素，长期以来人们也推测它们与其他疾病有关。然而，在癌症之外研究这些突变一直面临着技术上的挑战。

一些科学家推测，体细胞突变可能会使淋巴细胞绕过免疫系统的检查点，开始攻击自身组织。然而，与癌症不同，自身免疫性疾病是由多种不同类型的免疫细胞共同作用驱动的。这种复杂性使得寻找淋巴细胞突变变得十分困难。

在这项新研究中，Sanger研究所的研究人员及其合作者旨在探究体细胞突变是否会引起癌症以外的其他疾病。他们研究了甲状腺自身免疫性疾病，包括桥本甲状腺炎和格雷夫斯病，这些疾病是导致甲状腺功能障碍的主要原因。

研究人员采用全外显子组测序和一种名为NanoSeq的靶向测序方法来全面搜索甲状腺自身免疫性疾病中的驱动突变。NanoSeq是他们近期开发的一种单分子DNA测序方案，能够检测传统测序方法无法检测到的罕见突变。

他们发现，在许多B细胞克隆中，关键的免疫检查点基因TNFRSF14（HVEM）和CD274（PD-L1）获得了功能丧失突变，而其他一些免疫基因也存在不太频繁的突变。

通过甲基化测序、空间转录组学分析和单细胞核DNA测序等技术，研究人员将这些突变定位于B细胞，证实其中一些是自身反应性的。他们发现，TNFRSF14双等位基因缺失普遍存在，而一些克隆甚至携带4-6个驱动突变。

这项研究提供了迄今为止最有力的证据，表明体细胞突变在一些常见的自身免疫性疾病中发挥重要作用。不过，还需要进一步研究来证实这些突变是自身免疫性疾病的根本原因，还是仅仅随着时间的推移导致其恶化。

“目前自身免疫性疾病的治疗手段主要是广泛抑制免疫系统，这会导致患者容易受到感染，并引发一系列其他并发症，”共同第一作者Pantelis Nicola博士说。“如果这些发现得到证实，最终将有助于实现更精准的诊断和治疗，从而改善患者的治疗效果。”

“尽管还需要进一步的研究来确认这些突变的作用，但这项工作可能标志着对自身免疫性疾病的认知进入了新阶段，” Martincorena博士说。