《Carbohydrate Research》：In silico evaluation of macroalgae specific carbohydrates for antioxidant, anti-inflammatory and antiglycemic activity
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海藻多糖具有抗氧化、抗炎和降血糖潜力，通过计算生物学方法筛选出12种主要糖类的生物活性。研究显示β1→6 laminarin和ulvan B的活性最强，靶向DHFR、HRAS、GSR等关键蛋白，调节代谢通路。该分析为开发天然多效治疗剂提供理论依据。
苏米特·法卡特卡尔（Sumit Phakatkar）| 卡特琳·苏马蒂·马诺哈尔（Cathrine Sumathi Manohar）| 苏达尔什·萨拉瓦南（Sudharsh Saravanan）| 瓦伊德希·A·奈尔（Vaidehi A. Nair）
印度果阿多纳保拉（Dona Paula）的CSIR-国家海洋学研究所（CSIR-National Institute of Oceanography）生物海洋学部门
摘要
海藻是生物活性碳水化合物和复杂多糖的丰富来源，在管理氧化应激、炎症和血糖控制方面具有广泛应用潜力，可作为糖尿病的可持续治疗方法。本研究采用计算机模拟方法（in silico approach）评估了十二种主要大型藻类特异性碳水化合物的治疗潜力。通过设计大型藻类碳水化合物聚合物中的二糖单元，优化能量消耗，并对其药物相似性和生物活性进行筛选，以确定这些配体在抗氧化、抗炎和降糖作用中的共同靶点。预测的蛋白质靶点与疾病相关基因进行了整合，并构建了蛋白质-蛋白质相互作用网络，以验证和理解其代谢功能。药物相似性和生物活性表明这些配体具有良好的药代动力学和治疗特性。富集分析显示，这些配体能够调节与氧化应激缓解、炎症调节和葡萄糖代谢相关的多种生物过程。在对接的配体中，β1→6层藻聚糖（laminarin）和乌尔凡B（ulvan B）的单糖配体显示出最高的结合亲和力，其次是岩藻多糖（fucoidan）、乌尔凡A（ulvan A）、藻酸（alginate）以及κ-、ι-和λ-卡拉胶（κ-, ι- and λ-carrageenans），它们也表现出显著的相互作用。值得注意的是，二氢叶酸还原酶（DHFR）和哈维大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（HRAS）被确定为具有降糖活性的潜在靶点，而谷胱甘肽还原酶（GSR）与抗氧化和降糖作用均有关联。肾素（REN）对κ-卡拉胶表现出选择性亲和力，而血管紧张素转换酶（ACE）在三种作用中均是一个常见的靶点。这些发现强调了海藻衍生糖类调节关键调控蛋白和信号通路的潜力，表明它们作为天然多功能治疗剂在管理氧化应激、炎症和代谢紊乱方面的应用前景广阔。
引言
大型藻类，也称为海藻，属于红藻门（Rhodophyta）、褐藻门（Phaeophyta）和绿藻门（Chlorophyta），含有丰富的独特多糖，每种多糖都由不同单糖单元组成，具有独特的结构复杂性[1]。红藻（Rhodophyta）是主要的海藻类群之一，含有琼脂糖（agarose）、neoagarose、卟啉糖（porphyran）和卡拉胶（κ-, ι- and λ-）等特定多糖，这些多糖由重复的半乳糖和脱水半乳糖单元构成。其中，卡拉胶具有不同程度的硫酸化，这赋予了它们更好的凝胶性能和更广泛的生物活性[2]。褐藻（Phaeophyceae）产生的独特多糖包括藻酸（alginate）、层藻聚糖（laminarin）和岩藻多糖（fucoidan），这些多糖的单糖单元差异很大[3]。藻酸是由β-D-甘露糖醛酸（β-D-mannuronic acid）和α-L-古洛糖醛酸（α-L-guluronic acid）组成的线性共聚物，而层藻聚糖（laminarin）具有β-1,3-葡萄糖主链和β-1,6侧链。乌尔凡（ulvan）主要由L-岩藻糖（L-fucose）、半乳糖（galactose）、木糖（xylose）和尿苷酸（uronic acids）组成，是一种复杂的硫酸化聚合物（表1）。绿藻（Chlorophyta）产生的独特硫酸化杂多糖乌尔凡（Ulvan）主要含有鼠李糖（ramnose）、木糖（xylose）、葡萄糖醛酸（glucuronic acid）和艾杜糖酸（iduronic acid）。大型藻类多糖的生物活性归因于这些糖单元的结构特征[3]。
大型藻类多糖具有明确的生化特征，通过多种体内和体外研究对其生物活性进行了广泛研究。来自Gelidium amansii和Gracilaria edulis等红藻的琼脂糖因具有抗增殖活性而被用于靶向药物输送系统[5]。主要来自Kappaphycus alvarezii的硫酸化卡拉胶可显著抑制氧化应激和炎症，可用于慢性疾病的管理[6]。褐藻种类如Saccharina japonica、Sargassum sp.、Undaria pinnatifida、Padina sp.和Turbinaria sp.等能合成藻酸、层藻聚糖和岩藻多糖，这些多糖具有多种生物活性，具有药用价值[7]。同样，绿藻如Ulva prolifera、U. lactuca和Ulva rigda的多糖因不同的组成成分而在抗氧化和抗炎途径中发挥作用[3], [4]。海藻衍生的生物活性化合物，包括硫酸化多糖、花青素类（florotannins）、岩藻黄质（fucoxanthin）和溴酚类（bromophenols），通过清除活性氧（ROS）和减少氧化损伤而表现出强抗氧化活性[9]。此外，大型藻类生物分子如岩藻多糖、层藻聚糖、卡拉胶和乌尔凡通过抑制关键酶（COX-2、iNOS）和抑制NF-κB信号通路来调节炎症途径，从而减少细胞因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）的产生和炎症反应[10], [11], [12]。
大多数关于大型藻类生物分子的研究基于少数随机选择的物种和体外实验。然而，大型藻类特有的多糖各具特色，与陆地生物质相比具有多种生物活性[9], [13], [14]。天然产物通常副作用较少，尤其是来自海洋的产物，具有很好的治疗潜力[15], [16]。在各种来源中，大型藻类最为稳定，其生物分子作为活性药物成分在医疗保健应用中具有多种生物活性[9], [13], [17]。慢性代谢紊乱如糖尿病影响了全球超过10%的人口，是增长最快的公共卫生问题之一[18]。糖尿病主要由持续的高血糖及其引起的氧化应激和炎症驱动，这些因素会损害胰岛素的分泌和作用。这些生理变化逐渐升高血糖水平，导致多种系统并发症[19]。因此，可持续管理糖尿病需要同时针对其关键驱动因素，特别是慢性炎症和氧化应激[20], [21]。抗氧化剂有助于减轻氧化损伤和炎症，有助于对抗慢性疾病的影响[22]。目前市场上有多种合成化合物可用于治疗这些代谢紊乱，包括双胍类（biguanides）、磺酰脲类（sulfonylureas）、美格列奈类（meglitinides）、噻唑烷二酮类（thiazolidinediones）、α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidase inhibitors）和二肽基肽酶IV抑制剂（DPP-IV inhibitors）[15]。由于化学合成药物疗效迅速且有效，近年来越来越受欢迎。然而，这些药物长期使用可能会干扰正常生理功能，导致负面副作用[16]。
鉴于对安全、天然治疗剂的需求不断增加，探索海洋大型藻类中的抗氧化、抗炎和降糖化合物成为健康相关产业中一个有前景的研究和应用领域[23]。因此，本研究通过生物信息学框架探讨了所有已知的十二种主要大型藻类糖类的治疗潜力，以研究其在营养补充剂和功能性食品中的应用效果，从而有效管理糖尿病。为了了解它们的生物活性，研究其药代动力学和生物活性特征有助于评估大型藻类多糖的应用。本研究根据潜在分子靶点的预测构建了结构相关的糖类配体，并调查了相关的疾病关联，以寻找显著的重叠之处。这为评估和分析这些天然来源的大型藻类多糖的治疗潜力提供了全面的方法。
部分摘要
配体制备与表征
本研究选择大型藻类二糖（L1–L12）作为配体，这些二糖是大型藻类多糖的基本单体构建块。根据它们的分子量、分子式和糖组成（表1，图1），选择了这些糖类进行生化多样性和生物活性评估。
配体选择与生物活性预测显示多功能潜力
像糖尿病这样的慢性疾病是一种代谢综合征，需要综合管理抗氧化、抗炎和降糖生物活性作为有效的治疗策略。因此，本研究通过网络药理学、PPI相互作用和对接研究确定了大型藻类碳水化合物的生物活性，这是一种预测糖尿病管理所需靶点及其相关途径的有前景的方法。
结论
本计算机模拟研究提供了一个比较框架，连接了特定大型藻类衍生糖类的分子靶点和生物通路，并解释了它们的生物活性潜力。根据通路富集和网络分析，这些糖类可以调节与抗氧化、抗炎和降糖作用相关的多种机制。这种多靶点相互作用模式表明，所研究的糖类具有广泛的调节能力。
CRediT作者贡献声明
瓦伊德希·A·奈尔（Vaidehi A Nair）：数据可视化、数据管理。卡特琳·苏马蒂·马诺哈尔（Cathrine Sumathi Manohar）：撰写-审稿与编辑、验证、监督、项目管理、方法学、资金获取、概念化。苏达尔什·萨拉瓦南（Sudharsh Saravanan）：撰写-审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、软件使用、方法学、数据管理。苏米特·法卡特卡尔（Sumit Phakatkar）：撰写-审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、方法学、数据管理
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
第一作者感谢印度科学与工业研究联合委员会-大学拨款委员会（CSIR-UGC）提供的研究奖学金（授权号201610079158）。该研究得到了机构项目OLP2005的支持。本手稿的CSIR-NIO参考编号为12691。
