基于计算驱动的实验方法，探索有机硼化合物的反应性空间

《Accounts of Chemical Research》：Computation-Driven Experimental Discovery of Reactivity Space of Organoboron Compounds

有机硼化合物作为功能分子构建基石，其新反应模式发现依赖计算与实验结合。B(C5F5)3催化苯酚邻位官能化机制不涉传统配位，而是通过增强酚羟基Br?nsted酸度实现烷烃/炔烃质子化及系列邻位官能化反应。B2pin2双硼化合物在4-氰基吡啶双配位下实现均裂生成稳定吡啶配位自由基，推动无金属自由基偶联反应发展。同时，设计取代基调控硼酸钾异裂生成活性物种，拓展至脱卤金属化、C-H去质子化及烯烃加成等新反应类型。

　　

概述

有机硼化合物是构建多种功能性分子的基本构建块，这些分子的应用范围从药物到材料都有涉及。与硼相关的新型化学转化的发现成为开发功能性物质的关键驱动力。然而，新反应的从头设计仍然具有挑战性，这需要从分子层面阐明复杂的竞争途径，并高效地在高维的反应条件参数空间中导航。因此，新反应模式的出现在很大程度上仍然依赖于偶然性，进展较为缓慢。理论方法、计算软件和人工智能的最新进展为加速新反应的发现创造了前所未有的机会。本综述基于数十年的有机硼研究，展示了如何通过精确的配位工程整合计算和实验研究来阐明独特的反应性，从而建立了基于这些活化模式的新合成方法。主要贡献包括为常用的有机硼试剂（如B₂pin₂和苄基硼酸酯）开发了新的活化模式，以及揭示了B(C₆F₅)₃催化中的独特机理。

在本报告中，我们首先讨论了B(C₆F₅)₃催化的苯酚与不饱和烃的邻位功能化的反直觉机制。我们的计算研究表明，这一反应途径并不涉及传统的路易斯酸-烯烃复合物。相反，B(C₆F₅)₃与苯酚的配位显著增强了酚羟基的布伦斯特酸度。这使得烯烃或炔烃的质子化成为可能，并促进了多种邻位功能化反应，生成烯基化、丙炔基化、烷基化的苯酚。

虽然二硼(4)化合物是合成化学中的常用试剂，但其活化传统上依赖于过渡金属或强碱，而后者通常会导致B–B键的异裂。2016年，我们的全面计算筛选发现，B₂pin₂中的两个4-氰基吡啶分子对硼原子的双重配位促进了其容易的均裂，生成了吡啶配位的硼基自由基。进一步的实验确认了共振稳定的自由基物种的形成，而计算研究进一步表明，这些自由基既可以作为自由基加成的硼基自由基前体，也可以作为C–C偶联反应的吡啶自由基。这种活化模式激发了多种自由基交叉偶联反应的发展，并在硼基自由基化学中得到了广泛应用。

此外，我们展示了一种基于计算和数据驱动的策略，用于阐明C–B键的异裂过程。通过调整简单硼酸酯与碱金属醇盐形成的复合物周围的取代基，这种活化模式生成了反应性的有机钾物种。这种独特的反应性解锁了多种有机金属类型的反应，包括脱卤金属化、C–H脱质子化和烯烃加成，从而显著扩展了这些硼酸酯的合成用途，超出了它们作为C–C键形成偶联伙伴的传统角色。

本文提出了一个方向，即通过计算探索未探索的化学空间来发现有机硼化合物中的独特反应性。预计本报告将为推动合成方法的发展和提供高效的计算工具提供一个范例，适用于广大研究人员。