《Nature Medicine》：Rapid expansion of genotype D1.1?A(H5N1) influenza viruses in wild birds across North America during the 2024 migratory season
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本文通过2024年秋季北美范围内的主动和被动基因组监测，追踪了新重配的H5N1 D1.1基因型病毒在野鸟种群中的出现与快速传播。研究发现，该病毒在单一迁徙季内即成为北美优势毒株，其扩散与多起人类感染事件在时间上重合，但在野鸟样本中未检出人类病例中出现的哺乳动物适应性标记。该研究揭示了新型禽流感病毒在野生宿主中快速进化的动态，并证实现有候选疫苗病毒对D1.1毒株仍保持抗原交叉反应性，为流感大流行应对提供了关键实时数据。
高致病性禽流感A(H5N1)病毒，特别是2.3.4.4b分支，自2021年底传入北美后，便在当地野鸟和家禽中引发了持续且严重的疫情，导致了数以亿计家禽的扑杀和野生动物的广泛死亡。病毒并未安分守己，它们通过与当地的低致病性禽流感病毒不断“交换基因”（即重配），演化出众多新的基因型，使得疫情的控制和预测变得异常复杂。2024年，一种名为基因型D1.1的新型重配病毒在野鸟中悄然出现，并伴随着当年秋季的候鸟南迁迅速扩散。更令人警惕的是，其出现时间恰好与多起人类感染病例，包括数起重症和死亡病例相重合。这不禁引发了科学界和公共卫生领域的深切担忧：这种新病毒从何而来？它是如何在北美大陆快速传播的？它在野鸟中是否已获得了易于感染哺乳动物（包括人类）的关键突变？现有的流感大流行防范疫苗是否还能有效应对它？为了回答这些紧迫的问题，一个由美国和加拿大多个研究机构组成的团队开展了一项大规模的协同监测研究。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：他们在2024年5月至12月间，于美国和加拿大多个地点，通过主动（活体捕获、猎人收获）和被动（病死鸟收集）监测收集了数千份野鸟样本。通过实时逆转录聚合酶链反应（qPCR）对样本进行流感A病毒基质基因和H5亚型的筛查，并对阳性样本进行病毒分离和全基因组测序。利用系统地理动力学分析，他们重建了D1.1病毒的起源和传播路径。此外，通过血凝抑制试验（HI）评估了当前可用的H5N1候选疫苗病毒（CVV）与D1.1病毒株的抗原交叉反应性，并检测了病毒对禽类与人类受体的结合特性。
D1.1病毒在2024年秋季迁徙季的快速传播与基因型更替
通过对926份经测序确认为D1.1基因型的野生动物样本进行分析，研究人员发现感染遍布北美全部四条候鸟迁徙路线，其中太平洋和密西西比迁徙路线的检出比例最高，样本主要来自雁类和鸭类。系统地理动力学分析显示，D1.1病毒形成了一个单系群，其最近的共同祖先时间可追溯至2024年7月初，推断的起源地为北太平洋迁徙路线。该病毒从北太平洋路线迅速扩散至南太平洋、中部和密西西比迁徙路线以及阿拉斯加，并在单一迁徙季内传遍美国和加拿大。到2024年12月，D1.1已成为北美主要的流行基因型，几乎完全取代了此前流行的其他H5基因型，完成了一次快速的基因型“扫荡”。
野鸟源D1.1病毒缺乏关键哺乳动物适应性突变
研究重点关注了在人类感染病例中发现的潜在哺乳动物适应性标记，例如血凝素（HA）蛋白的E190D和Q226H氨基酸替换。然而，在野鸟来源的所有D1.1病毒序列中，均未发现这些关键突变。唯一的例外是PB2蛋白的E627K替换在一个非鸟类来源（山猫）样本中被检测到。对野鸟D1.1病毒亚组的受体结合特异性测试进一步显示，它们对禽类样受体有强结合力，而对人类样受体几乎没有亲和力。这些结果表明，在人类病例中检测到的适应性突变很可能是在感染人类宿主的过程中新产生的，而非直接从野鸟病毒中获得。
现有候选疫苗病毒对D1.1病毒株保持抗原交叉反应性
作为大流行防范的关键环节，研究人员评估了四种当前可用的H5N1 2.3.4.4b分支候选疫苗病毒（CVV）对包括D1.1在内的流行毒株的交叉保护潜力。血凝抑制试验结果表明，所有测试的D1.1及共循环病毒均对至少一种CVV表现出中度至高度的血清反应性，这意味着基于现有CVV储备的疫苗仍能对D1.1病毒提供一定的免疫保护。
讨论与结论
这项研究揭示，基因型D1.1的H5N1病毒在2024年秋季迁徙季于北美野鸟种群中迅速出现并成为优势毒株，标志着2.3.4.4b分支病毒流行病学的一次显著转变。其快速传播可能得益于几个因素：其基因组中包含一个独特的、源自北美本地病毒株的神经氨酸酶（NA）基因段，这可能带来了抗原优势；秋季南迁期间，大量免疫学上“幼稚”的幼鸟聚集，为病毒在栖息地的快速扩增创造了条件；持续的干旱等环境变化可能改变了野鸟的栖息地利用模式，增加了种间混合和病毒传播的机会。
尽管目前在野鸟中循环的D1.1病毒仍主要保持禽类病毒特性，缺乏关键的哺乳动物适应性标记，但其在奶牛等哺乳动物宿主中的持续传播，增加了其获得跨物种传播能力的进化风险。值得警惕的是，在加拿大禽类中检测到的D1.1病毒已携带了神经氨酸酶抑制剂奥司他韦的耐药标记NA-H275Y突变，这表明即使在无药物选择压力的情况下，耐药和适应性标记也可能随机出现。
该研究的积极发现在于，现有的候选疫苗病毒对D1.1毒株仍保持抗原交叉反应性，这为当前的大流行防范策略提供了支持。然而，研究也指出了其局限性，包括监测数据在地理覆盖、采样强度和宿主代表性上的差异可能影响对病毒流行模式的观察。
综上所述，D1.1病毒的出现与扩散凸显了对禽流感病毒进行持续、实时一体化健康（One Health）监测的极端重要性。必须将野生动物监测、农业生物安全与公共卫生准备相结合，才能及时发现抗原变异、重配或具有改变致病性或宿主范围潜力的新病毒，为有效应对下一次潜在的流感大流行赢得宝贵时间。本研究已于《自然-医学》（Nature Medicine）发表。
