《Nature Medicine》：An acetylated Tau-174 CSF biomarker discriminates between TDP-43 and tau pathology in patients with frontotemporal lobar degeneration
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推荐：临床实践中亟需能在生前区分额颞叶变性（FTLD）TDP-43（FTLD-TDP）与tau（FTLD-Tau）病理的生物标志物，以推进针对性的临床试验。本研究开发了超灵敏免疫分析法定量脑脊液（CSF）中乙酰化tau（AcTau174），发现其在FTLD-TDP患者中显著升高，可有效区分FTLD-TDP与FTLD-Tau，并与疾病严重程度和进展相关，为FTLD的病理分型与预后评估提供了新工具。
区分额颞叶变性（FTLD）患者脑内沉积的究竟是TDP-43蛋白还是tau蛋白，长期以来是神经退行性疾病领域的一大难题。这不仅关系到精准诊断，更直接影响着临床试验的患者筛选——如果招募了病理类型不匹配的患者，针对特定蛋白（如TDP-43或tau）的靶向治疗很可能无效。遗憾的是，目前尚缺乏可靠的、可在生前应用的体液生物标志物来区分FTLD-TDP和FTLD-Tau。一些研究探索了脑脊液（CSF）或血液中的总TDP-43、磷酸化TDP-43、神经丝轻链（NfL）等指标，但区分效果有限且在不同研究中重复性不佳。这种“盲人摸象”的局面严重阻碍了FTLD精准医疗的发展。那么，能否找到一个新的、更可靠的“分子探针”来照亮FTLD的病理迷雾呢？
研究人员将目光投向了tau蛋白的翻译后修饰——乙酰化。此前研究表明，tau蛋白在赖氨酸（K）174位点的乙酰化（AcTau174）会抑制其降解，促进病理性聚集，并在tau蛋白病相关的认知缺陷中起关键作用。因此，研究团队最初假设CSF中的AcTau174可能成为FTLD-Tau的生物标志物。然而，在一项试点队列研究中，他们意外地发现AcTau174在FTLD-TDP患者中升高更为显著。这一出乎意料的发现促使他们深入探索CSF AcTau174作为区分FTLD-TDP与FTLD-Tau的潜在生物标志物。相关研究成果已发表于国际顶级期刊《Nature Medicine》。
为开展研究，作者主要运用了以下关键技术方法：首先，自主开发并验证了一种用于定量CSF中AcTau174的超灵敏单分子阵列（Simoa）免疫分析法，该方法具有良好的精密度、线性和灵敏度。其次，研究整合了多个独立队列的样本，包括来自阿姆斯特丹痴呆队列（ADC）的513例散发性病例，以及来自美国宾夕法尼亚大学（UPenn）、西班牙圣保罗神经退行性疾病计划（SPIN）和荷兰FTD风险队列（FTD-RisC）的验证队列，涵盖了经遗传、尸检或临床高度提示确认的FTLD-TDP和FTLD-Tau患者。最后，利用免疫组织化学技术在包含FTLD-TDP、FTLD-Tau、阿尔茨海默病（AD）、路易体痴呆（DLB）及对照的死后脑组织队列中，分析了AcTau174的表达模式，并在一部分样本中检测了脑组织匀浆中的AcTau174浓度。
研究结果
AcTau174原型测定与分析验证
使用原型测定法对试点队列的分析显示，与假设相反，FTLD-TDP组的AcTau174浓度显著高于FTLD-Tau组和对照组。在此基础上，研究团队进一步优化了测定方法，验证表明该方法性能良好。此外，尽管开发了血浆检测方法，但未观察到临床组间的差异，且CSF与血浆AcTau174浓度无相关性。
CSF AcTau174在FTLD-TDP中相较于所有其他临床组均升高
在主要的ADC队列中，所有痴呆组（FTLD-TDP、FTLD-Tau、AD、AD源性轻度认知损害（MCI-AD）和DLB）的CSF AcTau174浓度均高于对照组。其中，FTLD-TDP组的升高幅度最大（较对照组升高5.7倍），且其浓度显著高于FTLD-Tau组（高出3.5倍）。在FTLD-TDP亚组中，语义变异型原发性进行性失语（svPPA）患者和GRN突变携带者的AcTau174浓度视觉上最高。在独立验证队列（UPenn和SPIN）以及遗传队列（FTD-RisC）中，AcTau174在FTLD-TDP中高于FTLD-Tau的模式得到了重复。
CSF AcTau174可有效区分FTLD-TDP与FTLD-Tau及对照
在ADC中，CSF AcTau174区分FTLD-TDP与FTLD-Tau的受试者工作特征曲线下面积（AUC）高达0.83，区分FTLD-TDP与对照的AUC为0.95。其区分性能优于CSF磷酸化Tau 181（pTau181）、总tau（tTau）、pTau181/tTau比值以及CSF/血清NfL。在UPenn和SPIN验证队列中，AcTau174也显示出良好的区分能力（AUC范围0.75-0.79）。AcTau174/tTau比值在FTLD-TDP中显著高于AD和FTLD-Tau，呈现疾病特异性模式。
CSF AcTau174反映跨队列的疾病严重程度和神经变性
在ADC的FTLD-TDP组中，CSF AcTau174浓度与CSF tTau、pTau181、CSF/血清NfL以及简易智力状态检查量表（MMSE）评分呈显著相关。在svPPA亚组中，与MMSE的负相关性更强。在UPenn的FTLD-TDP组中，也观察到AcTau174与CSF tTau、pTau181和NfL的相关性。在FTD-RisC的无症状FTLD-TDP（GRN和C9orf72携带者）中，较高的AcTau174浓度与较差的基线MMSE评分相关。
基线CSF AcTau174可预测未来的认知和功能下降
纵向分析显示，在ADC的FTLD-TDP组中，较高的基线CSF AcTau174浓度与随后更快的MMSE评分下降速度相关。在AD和MCI-AD组中也观察到类似的预测关系，但在FTLD-Tau组中未发现。在UPenn的FTLD-TDP组中，较高的基线AcTau174同样预示着更快的MMSE下降和FTLD改良临床痴呆评定量表（FTLD-CDR）评分上升（即功能衰退更快）。CSF NfL也显示出类似的预后价值，但pTau181和tTau则无。
脑组织中的AcTau174提示可溶性tau物种的诊断相关性
对死后脑组织的免疫组化分析显示，AD组的AcTau174免疫反应性最高，FTLD-Tau组次之，FTLD-TDP组最低——这与CSF中的发现相反。然而，在对包含可溶性蛋白的脑组织匀浆分析中，观察到了与CSF一致的趋势：FTLD-TDP匀浆中的AcTau174浓度有高于FTLD-Tau匀浆的趋势。此外，脑组织AcTau174免疫反应性与CSF AcTau174浓度呈负相关。这些结果表明，CSF中升高的AcTau174可能反映了FTLD-TDP中可溶性蛋白部分的增加，而免疫组化检测到的则主要是细胞内不溶性的聚集形式。
研究结论与意义
本研究通过开发新型超灵敏检测方法，首次系统评估了CSF AcTau174在神经退行性疾病中的变化。核心结论是：CSF AcTau174在FTLD-TDP患者中显著升高，能够有效区分FTLD-TDP与FTLD-Tau病理，其区分性能优于现有的常用生物标志物。此外，AcTau174与疾病严重程度相关，并能预测FTLD-TDP患者的认知与功能衰退速度，显示出诊断与预后的双重价值。
研究的意义在于：1. 诊断价值：为FTLD的生前病理分型提供了新的潜在工具，有助于在临床诊断和临床试验中更精准地筛选患者。特别是在散发性病例中，弥补了当前生物标志物的不足。2. 预后价值：AcTau174可作为FTLD-TDP疾病进展的预测指标，有助于患者管理和临床试验的疗效评估与患者分层。3. 病理机制启示：研究揭示了TDP-43病理与tau蛋白乙酰化之间存在意想不到的关联。CSF AcTau174在FTLD-TDP中升高，而脑组织免疫染色却显示降低，这种“剪刀差”现象提示TDP-43病理可能通过影响tau蛋白的乙酰化状态、溶解度或分泌过程，导致更多的可溶性乙酰化tau释放到CSF中。这为理解TDP-43蛋白病的发病机制提供了新视角。4. 临床转化前景：尽管血浆检测未获成功，但CSF AcTau174 assay的建立为其未来的临床应用奠定了基础。结合现有的AD核心标志物和NfL，AcTau174有望成为多步骤诊断流程中的一环，提升FTLD整体诊断的准确性。
当然，研究也存在局限性，例如在个体层面区分能力仍有重叠，验证队列的样本量相对较小，以及在行为变异型FTD（bvFTD）这一病理最难预测的群体中验证不足。未来需要在更大规模、尤其是经尸检确诊的散发性bvFTD队列中进一步验证，并探索其与ALS等其他TDP-43蛋白病的关联。总体而言，这项研究为FTLD的精准医疗迈出了重要一步，打开了通过tau蛋白翻译后修饰探索TDP-43病理相关生物标志物的大门。
