《npj Precision Oncology》：Integrative fragmentomic and mutational signature profile of plasma cfDNA for early lung cancer detection
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本研究旨在解决肺癌早期筛查中低剂量CT（LDCT）在广泛人群应用中存在的局限性。研究人员开发了一种基于全基因组cfDNA多组学特征的血液检测模型，以区分肺癌患者与非癌个体。该模型在训练和验证队列中均表现出优异的鉴别性能（AUC > 95%），在外部验证中也展现出高灵敏度和特异性，并在模拟人群筛查中表现优于LDCT。这为肺癌早期筛查提供了一种高灵敏度的液体活检新策略。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，提高其生存率的关键在于早期发现。目前，低剂量计算机断层扫描（LDCT）是筛查肺癌的标准方法，能够有效降低高危人群的死亡率。然而，LDCT的广泛应用仍面临挑战，包括在高危人群之外其获益尚不明确、较高的假阳性率导致的过度诊断和不必要的侵入性检查，以及对放射暴露的潜在担忧。因此，临床亟需一种更为精准、便捷且适用于更广泛人群的早期肺癌筛查工具。液体活检，特别是基于血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）的分析，因其无创、易于重复采样和能够反映肿瘤基因组全貌等优势，成为了癌症早期检测领域的研究热点。为了应对这一挑战，一项旨在开发一种高灵敏度、可用于大规模人群筛查的液体活检新技术的研究应运而生，其成果发表在《npj Precision Oncology》杂志上。
研究人员开展此项研究，旨在利用全基因组cfDNA的多维度特征，构建一个强大的机器学习模型，以实现对肺癌的早期识别和分类。为此，他们进行了一项大规模的研究，纳入了1600名肺癌患者和同等数量的非癌症对照个体，并将参与者分为训练队列和验证队列。研究所采用的主要关键技术方法包括：基于血液样本的全基因组细胞游离DNA（cfDNA）测序，以获取全面的基因组信息；通过对cfDNA进行片段组学分析和突变特征分析，提取多组学特征；利用这些特征构建并训练机器学习模型，以区分肺癌与非癌样本；以及通过独立的内部验证队列和外部验证队列，对模型的性能进行严格评估，以检验其泛化能力。研究还模拟了真实世界的人群筛查场景，以评估其潜在的临床应用价值。
研究结果
模型开发与内部验证表现卓越
研究人员基于训练队列开发了一个整合了cfDNA片段组学和突变特征的多组学模型。该模型在区分肺癌患者与非癌个体方面显示出卓越的性能，在训练队列中获得了95.59%的曲线下面积（AUC），在内部验证队列中AUC也达到了95.74%。这表明模型具有强大的分类能力，且未出现过拟合。
模型在不同亚组中表现一致
进一步的亚组分析显示，该模型在不同癌症分期（包括早期和晚期）以及不同的组织学亚型（如腺癌、鳞状细胞癌等）中均表现出一致且稳健的性能。这说明该检测方法可能具有广泛的适用性，不依赖于肿瘤的特定类型或进展程度。
外部独立验证确认模型有效性
为了进一步确认模型的可靠性，研究引入了一个独立的外部验证队列。在该队列中，模型同样有效地将非癌症样本与癌症样本区分开来，灵敏度达到85.9%，特异性高达94.78%。这一结果有力地支持了模型在独立人群中的泛化能力和临床应用的潜力。
模拟筛查显示超越现有方法的潜力
在模拟真实世界人群筛查场景的分析中，该ctDNA检测法的表现优于当前标准的低剂量CT（LDCT）筛查以及一个此前已建立的检测方法。这提示，基于血液的ctDNA多组学检测有望成为一种更具优势的筛查工具，特别是在大规模人群中。
结论与讨论
本研究成功开发并验证了一种基于血液全基因组cfDNA多组学特征的新型液体活检检测方法。该方法整合了片段组学和突变特征，构建的模型在内部和外部的多个队列中均表现出高精度、高灵敏度和高特异性，能够有效区分肺癌患者与非癌个体，且对不同分期和亚型的肺癌均有效。更重要的是，在模拟的人群筛查中，其性能表现超越了现有的标准筛查方法LDCT。
这项研究的意义重大。首先，它证明了一种无创血液检测在肺癌早期筛查中的巨大潜力，为开发更便捷、可及性更高的筛查方案提供了坚实的技术基础。其次，该研究提出的多组学整合分析策略，充分利用了cfDNA所携带的多维度信息，可能代表了液体活检技术发展的一个重要方向，有助于提高早期癌症检测的灵敏度。最后，该模型在模拟筛查中表现出的优越性，为其未来在更广泛人群（而不限于传统定义的高危人群）中进行肺癌筛查的可行性提供了初步证据。研究人员认为，这种方法未来有可能与LDCT形成互补，优化现有的肺癌筛查体系，从而提高早期诊断率，最终改善患者的生存结局。尽管仍需在前瞻性、大规模的真实世界研究中进一步验证，但本研究无疑为肺癌的早期检测领域带来了一项充满希望的新工具。
