Cell：携带致癌突变的胰腺细胞如何从良性转化为恶性？

　　

当我们年老时，每个人体内可能存在1,000亿个携带致癌突变的细胞，但许多人从未患上癌症。因此，科学家们一直在探索为何只有极少数突变细胞会发展成肿瘤。

近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员利用小鼠模型开展了一项新研究，揭示了携带致癌突变的胰腺细胞如何从良性转化为恶性。这项研究成果于4月15日发表在《Cell》杂志上。

共同通讯作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Scott Lowe教授表示：“显然，恶性肿瘤的进展不仅涉及到细胞内发生的转化，还涉及到细胞与邻近组织之间的相互作用，这些相互作用会形成支持肿瘤的生态系统。”

胰腺导管腺癌（PDAC）是致死率最高的癌症之一，五年生存率低至13%。它通常会从早期的良性增生发展为侵袭性癌症，因此可作为一种有用模型来研究细胞如何从癌前病变向癌症转化。

几乎所有PDAC病例都存在KRAS基因突变。当胰腺细胞因炎症受损时，通常会启动临时修复程序，随后恢复正常。不过当细胞携带KRAS突变时，该修复程序可能卡在“开启”状态，使细胞一直处于异常活跃的状态。

然而，这些携带KRAS突变的癌前细胞仍可能长期保持良性。为了揭示细胞恶变所需的条件，研究人员在PDAC小鼠模型上开展了单细胞RNA测序和空间转录组学分析。

致癌基因与抑癌基因之间的拉锯战

研究团队追踪了携带KRAS突变的胰腺细胞，并利用标志物来识别抑癌基因p53的状态。他们鉴定出一个与肿瘤细胞最为相似的癌前细胞亚群，这些细胞正处于恶性转化的临界点。

出乎意料的是，他们发现在这些细胞中，p53以及其他两种抑癌基因（CDKN2A和SMAD4）的活性相当强烈。

强大的致癌驱动力加上强大的抑癌反应——这两股对立的力量往往陷入僵局，使细胞进入一种所谓的“衰老”状态，这相当于紧急踩下了刹车，阻止细胞继续分裂。

当细胞处于这种高度可塑的状态时，若p53刚好因突变而失活，细胞就会开始重塑周围环境，为癌症的发生做好准备。

“我们发现，p53不仅是基因组的守护者，更是细胞可塑性的守护者，” 纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Dana Pe’er博士表示。“细胞需要具备可塑性才能进行再生和修复，但当细胞快失控时，p53会及时踩下刹车。如果没有p53，这种可塑性就会被癌症劫持。”

在肿瘤形成之前，周围环境已发生改变

胰腺肿瘤治疗难度大，是因为它们被一层致密的组织及支持细胞所包围。这项研究发现，这种保护性微环境的构建时间比想象的更早，远在肿瘤完全形成之前。

在深入探究细胞邻域后，研究人员发现处于损伤修复状态的细胞会越来越多地调动两个关键参与者。其中，成纤维细胞开始构建纤维状的瘢痕样组织，而髓系免疫细胞开始发出“撤离”信号，阻止其他免疫细胞发起攻击。

“这些癌前病变的邻域开始变得与侵袭性胰腺癌中的环境极为相似，” Pe’er博士指出。“这种修复程序让癌变前的细胞与周围细胞进行通讯，从而重塑局部环境，为癌症定植铺平道路。”

关键的干预窗口期

研究人员表示，令人振奋的是，细胞所处的这种损伤修复状态可能为延缓癌症进展提供了“关键窗口”。他们对小鼠进行了短期KRAS阻断治疗，这不仅消除了恶变前的细胞，还破坏了其周围的微环境。

“对小鼠进行为期三天的治疗，就能使癌症进展暂停数月，这相当于人类时间尺度上的数年，” Lowe博士说。

这项研究也带来了关于p53的新见解。约半数癌症存在p53突变，这些癌症往往也是最具侵袭性的类型，且通常缺乏有效的治疗方案。

“这些发现表明，如果p53的职责是消除这种可塑的损伤修复状态，那么直接靶向这种状态及其保护性微环境，也许能为那些失去p53功能的患者提供一种创新的治疗途径，” Lowe博士说。

此外，研究团队近期开展的另一项研究也支持对这种损伤修复状态及肿瘤微环境进行干预。该成果于3月30日发表在《Cell》杂志上。

研究表明，这些高度可塑的癌细胞通常由p53清除，但在p53突变后增殖。它们表达一种名为uPAR的细胞表面分子。令人兴奋的是，靶向uPAR的CAR-T细胞能够有效消除这种状态，即使在p53失活的情况下也能起作用。

“这项研究凸显了了解癌症生物学的基本机制如何揭示新的治疗策略，我们很高兴能将此类方法引入临床，” Lowe博士谈道。