《Bioorganic Chemistry》：Green and sustainable approaches towards synthesis of anticancer bioheterocycles via microwave irradiation
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微波辅助合成高效制备抗肿瘤杂环化合物新策略，显著提升反应速率与产率，结合绿色化学原理优化合成路径，系统解析结构-活性关系，为新型抗癌药物设计提供理论依据。
作者：Shivani、Khushi Sharma、Sandeep Chaudhary
所属机构：生物活性杂环化合物与催化实验室（BHC Lab），药物化学系，国家制药教育与研究学院-拉巴雷利分校（Transit Campus），比杰诺尔–西森迪路，靠近CRPF基地营，萨罗吉尼纳加尔，勒克瑙226002，印度
摘要
微波辅助合成方法已成为合成结构多样的杂环化合物的有效、快速且可持续的策略，这些化合物具有显著的抗癌潜力。本文系统地总结了微波介导的生物活性杂环化合物合成方面的最新进展，强调了反应速率的加快、产率的提高、处理时间的缩短以及与绿色化学原则的一致性。文章还分析了结构-活性关系（SAR），展示了特定结构修饰如何影响抗癌效力和选择性。通过将微波辅助合成方法与抗癌活性相结合，本文为快速合成与增强生物活性之间的关联提供了新的视角。据我们所知，这是第一篇专门探讨微波辐照在杂环化合物抗癌应用中的综述，为下一代抗癌治疗药物的合理设计提供了宝贵的资源。
引言
杂环化合物在大多数市售药物中普遍存在，因为它们能够调节关键分子属性，如亲脂性、氢键形成潜力、极性以及整体的药代动力学、药效学、物理化学和毒理学特性[1]、[2]、[3]、[4]。新型生物活性化合物的战略设计经常与多种杂环衍生物的合成相关联。这些有机化合物在其环状结构中至少含有一个杂原子（如氮/氧/硫（N/O/S）[5]、[6]、[7]。因此，近年来各种杂环化合物、多杂环系统和杂环杂化物的开发引起了广泛的研究兴趣[8]。含杂环的分子在已批准的药物中非常普遍，超过85%的生物活性化合物至少含有一个杂环，这反映了它们在药物发现中的基础性作用。含杂环的分子不仅在药物化学领域得到广泛研究，还应用于光学、电子学和材料科学[9]、[10]、[11]。许多类别的杂环化合物因其抗癌活性而被广泛研究[12]、[13]、[14]、[15]。杂芳基团含有杂原子（如N、O和S），这些杂原子可以与结合口袋中的氨基酸残基进行定向氢键相互作用，从而在分子识别和选择性中起关键作用。此外，这些环还能与芳香族和带电残基发生π-π堆叠和静电相互作用，进一步稳定配体-靶标复合物[16]、[17]、[18]。癌症是一种高度复杂且危及生命的疾病，是全球公共卫生的主要挑战；它已导致全球约760万人死亡，预计到2030年这一数字将接近1300万[19]、[20]、[21]、[22]。癌症研究领域关注的是那些以细胞生长失控和异常生长为特征的疾病[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]。大多数细胞信号转导过程涉及蛋白激酶，这些酶的异常激活或调节在前列腺癌、结肠癌、乳腺癌和胃癌等实体瘤的发病和进展中起着关键作用[29]、[30]、[31]。尽管癌症治疗取得了显著进展，但现代疗法仍面临挑战，例如无法精准攻击肿瘤、严重的副作用以及药物耐药性的增加，这表明有必要合成更安全、更具针对性的抗癌药物。临床上批准的杂环药物（包括甲氨蝶呤、长春新碱、长春碱和多柔比星）通过多种不同机制（包括直接靶向DNA和抑制多种增殖信号通路）表现出强大的抗癌作用[13]。使用传统方法形成杂环结构通常具有很高的难度，因为这需要较长的反应时间、极端的反应条件，并会产生不必要的副产物[32]、[33]。
微波辅助工艺与多种现代有机转化方法具有很好的兼容性，包括环闭合复分解（RCM）、多组分反应（MCRs）、金属催化偶联（如Heck、Sonogashira、Ullmann和Suzuki-Miyaura偶联）、环缩合和偶极环加成等[34]。此外，微波技术已被广泛用于开发环保的无溶剂多功能分子合成[35]。作为一种替代传统加热的方法，微波辅助技术可以通过介电极化实现样品的快速、均匀辐照[36]、[37]，显著提高反应速率，通常可将反应时间从数小时缩短至几分钟[38]。微波辐照的选择性和有效性有助于构建具有生物相关性的杂环化合物，使化学家能够以更可持续和环境友好的方式构建复杂的分子结构。因此，微波技术在杂环化合物合成领域的未来前景非常广阔，有望加速高效抗癌剂的发现和开发[39]。
部分内容摘录
微波辐照在化学合成中的历史与合理性
微波能量在有机合成中的应用在20世纪80年代中期开始获得显著发展。1986年，Gedye和Giguere/Majetic团队首次报道了微波在有机化学中的应用[40]、[41]、[42]、[43]。研究人员在家用微波炉中研究了多种有机反应，发现与传统加热方法相比，反应速率和产物生成量都有显著提高[44]。微波辅助合成提供了显著的优势
微波加热机制
微波加热基于微波辐射（通常为2.45 GHz）与能够吸收电磁能量的材料的直接相互作用。材料对微波辐照的反应不同，可分为微波透明材料（例如硫）、微波反射材料（例如铜）或微波吸收材料（例如水）。只有微波吸收材料才能有效加热，因此在微波辅助有机合成中至关重要。
通过微波辐照方法合成各种杂环化合物作为抗癌剂的研究
本节重点介绍了通过微波辅助方法合成的各种杂环化合物衍生物。含氮杂环化合物是一类非常重要的杂环框架，因为它们在药物发现和开发中具有广泛的应用。这种重要性主要归因于其有利的电子特性，这些特性有助于与生物靶标形成强相互作用，并进一步实现骨架多样化，以优化生物活性
选定杂环框架的差异抗癌活性
杂环化合物的抗癌潜力很大程度上取决于其结构框架和取代模式。异黄酮-β-硫代 carbonylhydrazone 和 1,3,4-噻唑衍生物表现出最高的细胞毒性，在某些情况下甚至超过了标准药物（如多柔比星和5-氟尿嘧啶），突显了它们作为强效抗癌骨架的潜力。化合物113通过其1,3,4-噻唑并嘧啶骨架与Glu885形成氢键，表现出强烈的抑制作用
结论与未来展望
杂环化合物是药物化学的基石，在设计高效治疗剂方面得到了广泛应用。本文综述的文献表明，基于绿色化学的合成策略能够高效制备多种生物活性杂环衍生物，用于癌症治疗，具有提高产率、缩短反应时间和增强可持续性等显著优势。这些化合物已经过系统的评估
作者贡献声明
Shivani：撰写——综述与编辑、初稿撰写、可视化、验证、方法学研究、数据分析。
Khushi Sharma：撰写——综述与编辑、初稿撰写、方法学研究、数据分析。
Sandeep Chaudhary：撰写——综述与编辑、初稿撰写、可视化、验证、项目监督、软件使用、资源管理、方法学研究、资金筹集、数据分析。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响研究结果。
致谢
Shivani和K.S. 感谢印度化学与肥料部（DoP）提供的资深研究奖学金（SRF）和硕士学位奖学金。S.C. 感谢新德里科学与工程研究委员会（SERB）提供的研究资助（CRG/2019/005102）。NIPER-Raebareli的手稿编号为NIPER-R/Communication/840。
