类固醇（尤其是胆汁酸和甾醇）的合成和结构修饰是现代药物化学和生物有机化学研究的关键领域。类固醇作为细胞膜、激素、生物洗涤剂以及多种信号通路调节剂，发挥着重要的生物学功能。胆汁酸是胆固醇代谢的最终产物，在体内具有双重作用：一方面作为天然洗涤剂促进脂质乳化；另一方面作为核受体和膜受体（如FXR或TGR5）的特异性配体，影响脂质和葡萄糖的稳态、炎症过程及能量代谢[[1], [2], [3], [4]]。同时，甾醇（包括胆固醇和植物甾醇）是生物膜结构和理化性质的关键组成部分，其修饰广泛应用于药物和活性成分载体的设计[[5], [6], [7]]。
类固醇衍生物的深入研究源于对具有改进药理性质、更好生物利用度、受体选择性和有利于治疗应用的ADME（吸收、分布、代谢和排泄）特性的新结构的探索[[8,9]]。这些修饰包括对类固醇骨架（A–D环）的取代、侧链的功能化以及胆汁酸分子的羟基化和羧基化[[10,11]]。近年来，类固醇与其他药效团（如肽、糖、荧光团或受体配体）的结合物受到了特别关注，因为它们结合了两亲性及与膜相互作用的能力，从而通过连接的单元发挥特定的生物活性[[12], [13], [14], [15], [16]]。
hecogenin（1）是从Agave sisalana中提取的一种类固醇皂苷（图1）。其独特的螺甾烷结构在药物开发和有机合成中具有极高的价值。hecogenin的一个关键生物活性是利尿作用，它通过抑制醛固酮合成实现。研究表明，hecogenin及其衍生物hecogenin醋酸（2）（HA）的利尿效果优于呋塞米和螺内酯等标准药物[[17,18]]。这种作用机制涉及CYP11B2基因表达的减少，该基因编码负责醛固酮生物合成最后阶段的酶[[19,20]]。此外，hecogenin还选择性抑制人类UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A4（UGT1A4）的活性，这是II期代谢中的关键酶，这对药物代谢研究和潜在药代动力学相互作用的预测非常重要[[21,22]]。这种皂苷还具有抗癌和抗凋亡作用。药理学研究表明，这些化合物通过PPARγ、ERK1/2和MMP-2等通路参与癌症过程[[23,24]]。hecogenin醋酸（HA）表现出抗炎、胃保护、抗溃疡和镇痛等特性[[23,24]]。它通过调节细胞因子信号通路发挥抗炎作用，从而减少免疫细胞浸润和组织中的炎症反应[[25,26]]。
将hecogenin衍生物的结构元素与胆汁酸或甾醇结合，可以制备出同时具备表面活性剂特性和超分子组织能力（如胆汁酸/甾醇）以及皂苷选择性生物活性的杂化物。这种杂化方法遵循了“分子杂化”的趋势，即两个或多个可识别的生物活性单元在单个分子中结合，以实现协同效应[[27], [28], [29]]。
近期研究进一步证实了CuAAC“点击”化学作为构建结构多样且生物相关的含1,2,3-三唑杂化物的有效平台的重要性，包括基于类固醇和杂环的系统[[30], [31], [32]]。这种方法尤其有价值，因为它能够高效、立体可控地连接两个复杂的类固醇片段，同时保留敏感的功能基团[[33,34]]。特别是铜催化的叠氮化物-炔烃环加成（CuAAC）反应，在类固醇和胆汁酸化学中具有重要意义。1,2,3-三唑环的形成是一个高度选择性、高效且耐多种官能团的反应过程。所得的1,2,3-三唑体系在化学和酶学上都很稳定，通常还具有药效团活性，能够参与氢供体-受体、π–π或与金属中心的配位相互作用[[35], [36], [37], [38], [39]]。研究表明，1,2,3-三唑衍生物具有多种生物活性，如抗菌、抗病毒、降压、抗癌和抗氧化作用，以及酶抑制作用[[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46]]，这推动了该药效团的广泛研究。文献中描述了许多通过1,2,3-三唑环将胆汁酸衍生物和甾醇与各种片段（肽、荧光团、酶抑制剂）连接的例子，这些结合物提高了溶解度、受体结合能力和生物活性[[47], [48], [49], [50]]。
尽管使用“点击”化学和1,2,3-三唑环制备类固醇结合物的报道越来越多，但关于将胆汁酸衍生物或甾醇与hecogenin衍生物系统设计的系统研究仍然较少。目前也缺乏将1,2,3-三唑连接基团的结构特征（类型、长度和性质及其在类固醇骨架上的连接位置）与其理化性质和潜在生物活性之间关系的综合性研究。因此，需要开发一种通用的模块化合成策略，以实现类固醇-1,2,3-三唑-hecogenin结合物的合理设计和便捷修饰。
本研究的目的是利用CuAAC反应制备的新型类固醇衍生物与hecogenin衍生物的有效合成方法。此外，还将讨论1,2,3-三唑连接基团的类型和连接位置对所得类固醇杂化物的结构性质和潜在应用的影响，为进一步研究其生物活性及新型药理学和仿生系统的设计提供基础。
