摘要
最近获批的血友病A和B基因疗法通过腺相关病毒（AAV）实现，在单次注射后显示出有希望的治疗效果，但仍存在一些局限性，包括转基因表达的潜在丧失以及成人治疗效果的受限。相反，通过精确的基因校正或靶向转基因插入进行的基因组编辑可以应用于儿童甚至新生儿。利用锌指核酸酶（ZFN）驱动的同源定向修复（HDR） pioneering研究证实了这种技术在体内的靶向整合可行性。更为通用的CRISPR-Cas9技术的出现极大地推动了血友病领域的研究进展，临床前数据表明，F8/F9编码序列的靶向基因插入在成人和新生儿中都可作为一种持久的疗法。尽管效率不高，但通过利用过度活跃的FIXPadua基因和/或在高度表达的肝脏特异性基因（如Albumin）的“智能”位点进行整合，可以提升治疗效果（Phase 1/2试验）。此外，已在B淋巴细胞中通过HDR技术在CCR5位点成功插入了FIXPadua基因，这种前景广阔的体外基因疗法已进入Phase 1/2试验阶段。碱基编辑器和高级编辑器也在细胞模型中成功用于精确纠正基因缺陷，但其实际应用潜力受到亟需处理的多种血友病致病基因变异的影响。随着这些技术的成熟，严格的长期随访和安全性监测对于为患者提供根治血友病的方案至关重要。
利益冲突
Mirko Pinotti从Bayer、Pfizer、CSL Behring和BIOVIIIx获得了研究支持。
Gregory Newby从AVVA Pharmaceuticals获得了咨询费用。他是与基因组编辑技术和应用相关的多项专利的共同发明者。他的基因组编辑研究得到了NIH、囊性纤维化基金会、英国心脏基金会、Solve GNE基金会以及比尔及梅琳达·盖茨基金会的资助。
Sundar Selveraj没有任何需要披露的信息。
Steven Pipe从Bayer、BioMarin、CSL Behring、Chugai、HEMA Biologics、Inovio、LFB、Metagenomi、Novo Nordisk、Pfizer、Regeneron、Roche/Genentech/Spark Therapeutics、Sanofi、Star Therapeutics和Takeda获得了咨询费用，并且是GeneVentiv和Equilibra Bioscience的科学顾问委员会成员。
数据可用性声明
作者们没有需要报告的内容。
