全面重新研究碳二亚胺胍基化反应：利用盐酸制备三取代和四取代胍类化合物的方法

《ACS Omega》：Comprehensive Reinvestigation of Carbodiimide Guanylation: HCl-Initiated Access to Tri- and Tetrasubstituted Guanidines

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胍是众所周知的π-电子共轭有机碱，在合成和工业中得到广泛应用，拥有超过150年的历史。因此，已经发表了大量关于生成核心N3C结构单元的合成方法，从传统方法到更复杂的催化剂都有。尽管如此，仍有一些底物难以获得，且报道的程序缺乏简洁性和通用性。本文提供了从碳二亚胺和各种胺类制备胍的程序。脂肪胺与碳二亚胺的热反应可以生成胍，但尝试将该方法扩展到苯胺时失败了，即使使用了碱性或某些酸性催化剂也是如此。然而，在80°C以上向反应介质中加入HCl后，成功制备出了胍产物。彻底的机理研究表明，胍化过程非常复杂，包括多次质子转移、反应机制的非传统转换以及催化活性物种的再生。通过使用亚化学计量或催化量的HCl，优化了这一过程，并使其适用于多种底物。通过scXRD、NMR光谱和DFT计算研究了胍的结构、胍化机制以及溶液中芳基取代胍的互变异构现象。本文描述了一种优化后的、简单、廉价且高产率的无需金属的HCl催化方法。

**引言**

胍因其中心N3C部分的n-π共轭和推-拉效应（1,2）而被认为是有机超强碱，其中亚氨基氮是分子中最碱性的部分（2）。N3C单元中围绕中心碳原子的N原子的空间排列和性质提供了显著的可配置性和可调性，这受到立体和电子效应的影响。在中性形式下，它们可用于有机合成或作为（非）亲核催化剂（1,3-9），例如Barton碱，对烷基化具有抵抗力（4,5,10），并且与许多天然产物中存在的胍基团相关联（11,12）。此外，胍还应用于制药（13）以及食品和石化工业（1）。另一方面，胍inium阳离子由于有效的电荷离域（Y-芳香性）（14）、阳离子的稳定性以及形成氢键的能力而表现出优异的稳定性，并已作为许多有机和半有机材料的构建块（15）。中性和阴离子形式的胍被广泛用作不同氧化态金属/元素的稳定剂（16-20）。

胍的合成有两种通用途径。经典方法利用胺的亲核性/碱性，使用胍化试剂如硫脲、异硫脲、氨基亚甲砜酸、氰胺和碳二亚胺，通常需要活化的底物（21,22）、较高的温度、不耐受官能团的有毒或难以获得的催化剂，并且/或产率较低（图1）（16,21-24）。最常用的有亲硫金属盐，如Hg(II)、Cu(II)或Sc(III)醋酸盐或氯化物（25,26）。对于碳二亚胺，脂肪胺的胍化可以在热条件下实现，但芳香胺的胍化需要通过通常为化学计量的不明确/有毒的引发剂进行活化（图1）（图1）。

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相比之下，现代的碳二亚胺-胺催化系统可以使用大量的取代碳二亚胺，并克服了经典方法的障碍（图1-高亮框）。这些方法有时会带来价格、空气稳定性、催化剂可用性以及环境方面的挑战。例如，在温和条件下使用CDIiPr对苯胺进行胍化，并加入少量Y、Lu、Er（及其他）的半夹心复合物作为催化剂，实现了高达几乎定量的转化（27）。使用活性较低的二核Ti(IV)酰胺复合物催化类似底物时，需要更长的加热时间（28）。如果使用含HNC的高自旋Fe(II)亚胺复合物（浓度为5 mol%），在室温下加热15小时后，脂肪族碳二亚胺与一系列苯胺的胍化转化率可超过80%（29）。某些金属氧化物，如Fe(II)醋酸盐（30）、ZnO纳米颗粒（31）或Zn–S–半胱氨酸纳米颗粒（32），表现出较低的效率。在主族元素复合物（Li、Mg、Al、B）领域，观察到了与过渡金属催化剂类似的行为（33-37）。使用三(五氟苯基)硼烷引发剂，对二异丙基碳二亚胺与特定官能化苯胺（如2-溴苯胺或p-茴香胺）的胍化也显示出了良好的效果（38）。最近还使用SnCl4催化了2-氨基苯腈与碳二亚胺的环化反应（39）。在这项工作的完成过程中，描述了使用胍inium盐（HATU）对脂肪胺、苯胺（(磺)酰胺、尿素和氨基甲酸酯进行胍化，生成五取代胍的过程（40-43）（图1）。

如图1所示，文献中描述了许多优秀的碳二亚胺胍化催化系统，这些系统能够在温和条件下或使用相对便宜的市售化学品（例如Me3Al）实现高转化率。然而，这些系统没有一个具备全能/通用催化剂的全部特性，且存在一些缺点，例如使用（有时有毒的）金属或适用范围有限。最有效的催化剂通常不可获得且对湿度敏感，而空气稳定的物种由于效率较低需要较高的用量（如ZnO纳米颗粒）。本研究旨在实现结构简单且电子性质灵活的胍的简单合成，同时使合成过程廉价、环保、通用且原子效率高。

**结果与讨论**

胍1-17（方案1）是通过经典胍化方法（21）在商业级甲苯中，在100°C下非催化地通过胺对碳二亚胺部分的极化CNCN双键进行亲核加成制备的（时间取决于胺的性质，并通过1H NMR光谱监测）——方法A（化合物列表见图S1）。各种脂肪胺和二胺（包括（杂）芳香基团）以及N,N’-双取代碳二亚胺（iPr、ptol、Dipp）经过重结晶/蒸馏后获得了纯度适当的胍，产率较高或优异。在胍13的情况下，使用的起始物质是一种芳香胺，在此胍化过程中可以将其归类为脂肪胺，因为NH2基团通过分子内的氢键与NMe2基团活化，从而增强了亲核性和碱性。尝试制备单胍类似物16（1:1比例产物）时，由于两个氨基上的竞争反应，最终得到的是单胍和双胍的等摩尔混合物（方案1）。

通过扩大适用范围至苯胺，对脂肪胺有效的方案未能成功。即使长时间加热CDI和苯胺的混合物，也无法通过NMR光谱检测到胍产物。同样，酸性或碱性催化（NaOH或CH3COOH）或向苯胺引入供体官能团也没有得到成功的结果。令人惊讶的是，在100°C下向甲苯中的CDI和苯胺混合物中加入少量水溶性HCl（在Ar气氛下使用无水HCl/CPME溶液也获得了相同的结果）后，生成了胍（21）及其相应的胍inium化合物。在80°C以下，NMR光谱未检测到转化。进一步用碱（Et3N或tBuOK）处理反应混合物后，只得到了胍，这激发了对使用定量的HCl处理各种底物的兴趣。

首先对o-或p-茴香胺与CDIDipp和化学计量量的HCl（方案2-方法B）进行的试验，在1小时后定量得到了21和23的共轭酸（分别为21·HCl和23·HCl）。然而，这些反应最终生成了胍inium形式，需要额外的中和步骤，因此在某些情况下可能会比较复杂。该方法扩展到其他一级芳香胺（o-/m-/p-MeO、p-F、o-/m-/p-NO2）和取代的CDIs（Cy、Dipp、Dmp），在甲苯中加热12小时后获得了胍18-28（方案2和图S2中的ESI数据），随后通过Et3N（或在THF中用tBuOK）进行原位中和得到19·HCl（图S2）。在本文的审稿过程中，一位审稿人指出了最具挑战性的系统。作为概念验证，使用相同的方案成功制备了一种四取代的四芳基胍29。为了防止脂肪族CDI在酸性条件下的易氧化，胍化反应在惰性氩气氛下进行。在合成25时，虽然反应在氩气氛下进行，但仍观察到大量尿素（及其质子化形式）。当将HCl的用量减少到50 mol%时，25的产率仅提高了21%（21%至28%）（方案2）。

在苯胺系列的胍化过程中，发现HCl在反应机制中起着关键作用，表明该过程的复杂性更大。为了进一步阐明这一机制，研究了不同亚化学计量/催化量的HCl对芳香族底物胍化的影响（方案2-方法C）。具体来说，研究了使用1-70 mol%的HCl随时间从o-茴香胺和CDIDipp合成21（也存在为21·HCl）的情况（图2和ESI中的图S9）。产率被量化为胍（21）及其胍inium（21·HCl）的总和，或者只有21，整个过程中胍inium的量保持不变，等于使用的HCl量（图2）。应当注意，长时间加热可能导致底物的氧化/降解。胍化实验的结果表明，使用较大量的HCl可以在3天内实现几乎完全的反应（混合物中21·HCl占主导）。此外，当使用少量引发剂（低于10 mol%）时，由于21·HCl的浓度较低，21的产率仍有显著增加。例如，使用50 mol%的HCl时，1天后产率为29%，而7天后产率仅上升到40%。为了验证这一假设，使用1-100 mol%的HCl进行了催化效率的分析，将产率与催化剂浓度绘制在一起（图3），发现25% HCl时的产率最高。

为了扩展该方法的应用范围，将其应用于其他苯胺，加入了10和50 mol%的HCl（方案2-方法C），涵盖了不同芳香环位置的各种官能团，包括苯胺（20-图S8）、茴香胺（22-23-图S10-S11）、p-氟苯胺（24-图S11）和硝基苯胺（26-27-图S12-S13）。相应苯胺的整体碱性是介电效应的贡献，诱导效应是决定反应历程的关键因素。对于催化型鸟嘌呤化反应，一个关键的前提条件是苯胺具有较高的质子亲和力，能够与HCl形成共轭对（即苯胺基）。这一点在两种 meta-取代的苯胺中表现得尤为明显（m-OCH3取代的苯胺性能更好，对应结果为22，而m-NO2取代的苯胺对应结果为26），这一点也可以与未取代的苯胺形成20的结果进行对比（见补充信息，表S2）。另一个对比可以是在o-OCH3（21）和m-OCH3（22）之间进行，其中21的产率大约高20%。在含有10% HCl的对比实验中，这一差异更为明显：26的产率为15%，22的产率为31%，21的产率为42%（见表S2）。所有分离出的胍类化合物1–29，包括所有四种类型的脂肪族（RAlif）/芳香族（RAr）胺以及碳二亚胺的组合（图4），以及胍鎓盐19·HCl、21·HCl和23·HCl，都通过多核核磁共振（NMR）、MALDI-质谱（MS）、扫描型X射线衍射（scXRD）（3、9、11和16除外；见补充信息中的图S16–S43）和元素分析（20–29、21·HCl和23·HCl）技术进行了全面表征（有关结构表征方法的概述，见补充信息中的图S1–S2）。用于监测反应进程的最显著现象是来自CDI部分的氢原子向氮原子的迁移（1H NMR光谱模式的变化或化学位移），以及13C NMR光谱中中心碳原子（ArqGua）的向下位移。在几乎不受溶剂影响的1H NMR光谱中，NH氢原子在化学上是不等价的（1、18和19除外）。对于13和25，其中一个NH原子由于分子内的氢键作用而发生向下位移。在所有制备的胍类化合物的13C光谱中都观察到了ArqGua的屏蔽衰减，三/四取代的二/三烷基胍类化合物1–3、18、19和29在240 K下的屏蔽衰减值约为150 ppm，而对于三取代的二/三芳基胍类化合物4–17和20–28，该值介于144–147 ppm之间。为了完成结构描述，所有胍类化合物的N3C键长（CGua–NH：1.36–1.39 ? 和 CGua–N：约1.30 ?）显示出部分π电子离域（图4）。在“芳香族”胍类化合物20–27和29的NMR光谱中（这些化合物来源于苯胺和芳香族CDIDipp），观察到第二组具有相似化学位移值的次要信号。这一现象在THF-d8溶液中更为明显（对于29，在Tol-d8中240 K和273 K下观察到了这些信号；见补充信息中的图S70–S71），并通过VT-NMR光谱学（图S4–S7）和DFT计算（图6）进一步研究了一个极端例子26。在THF-d8中，室温下检测到次要形式占18 mol %，而在C6D6中占9 mol %；然而，VT-NMR测量在这两种溶剂中均未观察到明显的温度依赖性（见图S5–S7）。最初将这一现象归因于胍类的互变异构/异构现象。基于从头算或scXRD/优化的几何结构，构建了四种可靠构象/异构体的结构。对于这些化合物，通过GIAO方法（B3LYP/6–311+g(d,p)/D3/CPCM(THF)计算了13C核的NMR屏蔽常数。（44）根据结构的直接比较、Gibbs自由能（图6）、（45）以及THF-d8溶液中测量的13C NMR参数（表S1，图S3），选择了26最可能的异构体/构象。（45）四种相关异构体中的两种，特别是26A和26A’这对旋光异构体，在THF中的能量差仅为1 kcal·mol–1（在C6H6中几乎相同）。此外，26A到26A’的旋转障碍仅为3.7 kcal·mol–1。因此，在溶液中通过NMR光谱无法区分这两种异构体，它们的加权化学位移代表了26主要异构体的信号。根据室温下的玻尔兹曼分布，它们对化学位移值的贡献分别为26A的15.4%和26A’的84.6%（表S1，图S3）。对于异构体26B，分析13C NMR光谱中测量信号与计算出的屏蔽值之间的相关性表明，它在溶液中以次要形式存在（表S1，图S3）。相比之下，尽管26C在能量上相似，但在溶液和固态中均未检测到。为了更深入地了解鸟嘌呤化机制，我们使用NMR和DFT技术，在B3LYP/cc-pVTZ理论水平上对o-茴香胺-CDIDipp-HCl体系进行了详细研究。（45）研究清楚地表明，该过程始于苯胺立即被质子化为INT-1（而不是碱性较低的CDIDipp）。这一点还通过单独制备的H+CDIDipp和o-茴香胺之间的快速质子转移得到了证实（图7）。热力学上最低能量的21·HCl物种（-20.31 kcal·mol–1）是通过几个连续步骤产生的（图8和补充信息中的图S14），这些步骤之间由多个氢键相互作用连接。从INT-1开始，氨基的H1将苯胺与INT-2的CDI连接起来，从而使N3和C1原子靠近。能量限制步骤是TS-2（7.75 kcal·mol–1），在此过程中形成了N3–C1键，随后通过INT-1发生H2的分子内质子转移（到TS-3）。21·HCl中的质子缓慢迁移到下一个起始的o-茴香胺分子（TS-4，ΔΔG：18.67 kcal·mol–1）这一过程可以启动一个新的催化循环（图中的蓝线）。胍类化合物21逐渐释放并积累，同时新的21·HCl快速生成以补偿这一过程。另一种更具热力学优势的途径是通过Et3N添加中和21·HCl（图4中的红色轨迹）。为了探究相同碱性的空间要求较低的底物的影响，对p-茴香胺进行了类似的计算，得到了23（见括号中的图8），其中能量变化可以忽略不计。当在机制中用金属离子替换质子时，每个单独的反应步骤都是相似的。正如预期的那样，涵盖CDI-胺（脂肪族或芳香族，图S15）组合的所有四个模型系统的计算都显示出了热力学上有利的催化过程。基于这些发现，通过50 mol %的o-茴香胺鎓盐酸盐或胍鎓21·HCl成功启动了额外的鸟嘌呤化实验（见补充信息中的方案S1）。事实上，几十年前就有论文报道了铵盐与碳二亚胺（在酸性环境中的胺和碳二亚胺）相互作用的几个例子，但这些结果被误解了，一些有用的细节被忽略了。（46–53）考虑到这些报告，在甲苯中进行了o-茴香胺鎓和21的计量反应，即使在室温下，也只产生了21·HCl和o-茴香胺（见补充信息中的方案S1）。目前还没有一种全面的鸟嘌呤化方法能够覆盖广泛的底物范围，同时满足低成本和易获取性的要求。虽然文献中描述了许多催化碳二亚胺鸟嘌呤化体系，这些体系表现出较高的转化率和较短的反应时间，但这些体系往往受到底物空间可及性或反应性的限制，以及使用有毒、敏感或难以获得的催化剂的影响。相比之下，本研究提出了一种成本效益高、无毒且普遍适用的替代方法，用于合成三取代和四取代的胍类化合物，使用HCl作为起始试剂。具体而言，所提出的鸟嘌呤化机制（生成21）得到了扩展的模型实验和理论计算的支持。决定反应速率的步骤是TS-4阶段（释放21，ΔΔG = 18.67 kcal·mol–1），该步骤涉及早期形成的胍鎓向相邻苯胺分子的质子转移。通过使用更多的HCl，并随后加入更强碱进行处理，可以显著缩短反应时间。材料与方法所有溶剂和化学试剂均从商业来源购买，无需进一步纯化即可使用。一些合成步骤在惰性氩气气氛（99.999%）下使用标准的Schlenk技术进行（惰性气体在进入真空/惰性管线前通过Supelco的氧气/水分陷阱），溶剂使用Innovative Technology, Inc.提供的PureSolv MD 7系统进行干燥、脱气，然后根据需要存放在氩气气氛下的钾或钠镜上。适用于X射线分析的单晶是从冷却至7或-30 °C的相应有机溶剂中的产物饱和溶液中获得的，或者在室温下缓慢蒸发得到。如果需要用于NMR光谱的氘代溶剂，会进行蒸馏、脱气，并存放在氩气气氛下的钾或钠镜上。元素分析（C、H、N、Cl）是在自动微分析仪Flash 2000 Organic Elemental Analyzer上进行的。高分辨率质谱是通过“干滴”方法使用MALDI LTQ Orbitrap XL质谱仪（Thermo Fisher Scientific）进行的，该质谱仪配备了氮气UV激光器（337 nm，60 Hz）。质量谱以正离子模式测量，分辨率达到100,000，质量电荷比（m/z）为400，使用2,5-二氢苯甲酸（DHB）作为基质。29的质量谱是在Thermo Scientific的Vanquish HPLC/ISQ系统上进行的，该系统配备了四级泵（VC-P20-A）、分流采样器（VC-A12-A）、柱室（VC-C10-A）、二极管阵列检测器（VC-D11-A）和质谱仪（ISQ ICMS Family）。NMR光谱是在Bruker Avance 500谱仪上记录的，该谱仪配备了Z梯度5 mm Prodigy cryoprobe，扫描频率分别为1H（500.13 MHz）、13C{1H}（125.76 MHz）和15N（50.66 MHz），或在Bruker UltraShield 400谱仪上进行的，扫描频率分别为1H（400.13 MHz）和13C{1H}（100.58 MHz），在295 K下，或在某些情况下在不同温度下进行。溶液是通过将大约40 mg的每种化合物溶解在0.6 mL的氘代溶剂中获得的。1H化学位移的值根据苯（δ(1H) = 7.16）、THF（δ(1H) = 1.73）、甲苯（δ(1H) = 2.09）或DMSO（δ(1H) = 2.50）的残留信号进行校准。13C化学位移的值根据THF（δ(13C) = 67.6）、苯（δ(13C) = 128.4）、甲苯（δ(13C) = 20.4）或DMSO（δ(13C) = 20.4）以及15N对外部硝基甲烷（δ(15N) = 0.0）的信号进行校准。所有13C NMR光谱都是使用标准质子解耦实验测量的，CH和CH3与C和CH2之间的区别是通过APT方法实现的。确定NMR光谱中化学不等价质子、碳和氮原子的信号是通过1H,1H–COSY、1H,1H-NOESY、1H,13C-HSQC或/和1H,13C-HMBC技术进行的。方法B：使用化学计量量的HCl进行胍化（18–29，19·HCl，21·HCl和23·HCl）

在一个装有冷凝器的圆底烧瓶中，将等量的无色N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-双(2,6-二甲基苯)碳二亚胺或N,N'-双(2,6-二异丙基苯)碳二亚胺与等量的相应芳香胺溶解在甲苯中，然后加入相同当量的HCl溶液。反应混合物变得不均匀，加热至100°C并保持过夜，随后冷却至室温。从而生成相应的粗胍氯化物。

对于19·HCl、21·HCl和23·HCl，还需通过过滤分离粗产物并通过有机溶剂洗涤/重结晶进行纯化。而对于25·HCl，则将反应混合物中的所有溶剂蒸发掉，用大量乙醚（Et2O）洗涤粗产物（主要是胍离子），并将其悬浮在己烷中。接着向混合物中加入1.1当量的乙胺（Et3N），使所有质子化的形式转化为中性物种，随后在80°C下逐渐析出白色固体Et3N·HCl（19·HCl在THF中除外）。之后，过滤出制备的胍类化合物19–28，蒸发掉甲苯，并通过有机溶剂重结晶纯化粗产物。18·HCl的复杂纯化过程详见下文。

方法C：使用亚化学计量量的HCl进行胍化（20–24，26–27）

在一个装有冷凝器的圆底烧瓶中，将0.5克无色N,N'-双(2,6-二异丙基苯)碳二亚胺（1.38 mmol）与等量的相应芳香胺溶解在30毫升甲苯中，然后加入亚化学计量量的HCl溶液（35%水溶液，ρ = 1.180 g·cm–3），这会导致立即形成白色沉淀（与HCl的用量相关）。根据1H NMR光谱在THF-d8中的积分结果监测转化程度，将反应混合物加热至100°C一段时间。在某些情况下，向混合物中加入过量10%的乙胺（Et3N），在80°C下经过30分钟后逐渐析出白色固体Et3N·HCl。所有质子化的形式均转化为中性物种，以确认生成的胍类化合物的量，无需进一步分离/纯化。

晶体学数据：

2、4–8、10、12–14和17的完整衍射数据集（见表S4–S13和S15）是在150 K下使用Oxford Cryostream低温装置和Nonius KappaCCD衍射仪，在MoKα辐射（λ = 0.71073 ?）下获得的，采用石墨单色器及φ和χ扫描模式。数据使用DENZO-SMN软件（55）进行处理。吸收校正采用多扫描方法（SADABS）或积分法（56）。结构通过直接方法（Sir92）（57）确定，并通过基于F2的全矩阵最小二乘法（SHELXL97）进行精修（58）。

1、15、18–29、19·HCl、21·HCl和23·HCl的完整衍射数据集（见表S3、S14和S16–S30）是在150(2)K下使用Bruker D8-Venture衍射仪收集的，该衍射仪配备了Cu（Cu/Kα辐射；λ = 1.54178 ?）或Mo（Mo/Kα辐射；λ = 0.71073 ?）微焦X射线源。数据收集使用光子CMOS探测器和Oxford Cryosystems冷却装置。数据通过Bruker SAINT软件包的窄帧算法进行积分，并使用多扫描方法（SADABS）校正吸收效应。所得数据使用XT-version 2014/5和SHELXL-2017/1软件在APEX3 v2016.5–0（Bruker AXS）系统中处理（59）。

氢原子大多位于差异傅里叶图上；然而，为了确保晶体处理的均匀性，所有氢原子都被重新计算到理想化位置（riding model），并赋予温度因子Hiso(H) = 1.2 Ueq（枢轴原子）或1.5Ueq（甲基）。甲基、亚甲基中的氢原子以及芳香环中的氢原子分别以C–H距离0.96、0.97和0.93 ?放置。N–H基团的氢原子可以自由精修或以固定距离0.92 ?放置。1中的异丙基无序部分和配位的THF分子采用标准方法处理。

晶体学数据已提交给剑桥晶体数据中心（CCDC），编号为2120564–2120577、2120580–2120589、2382648–2382649、2442574和2524367，分别对应1–2、4–8、10、12–15、17–29、19·HCl、21·HCl和23·HCl。这些信息的副本可从CCDC主任处免费获取，地址为：12 Union Road, Cambridge CB2 1EY, UK（传真：[phone]；电子邮件：[e-mail]；网址：http://www.ccdc.cam.ac.uk）。

**DFT计算**

所有计算均使用Gaussian 16程序进行（60）。反应能量剖面在B3LYP/cc-pVTZ理论水平上计算，通过极化连续介质模型（PCM）（44）考虑了甲苯的溶剂化效应。此外，还应用了Grimme分散方法的D3版本进行色散校正（61）。在同一理论水平上的频率分析确认所有计算的结构都对应于势能面上的最小值，过渡态具有单一无实部频率。