单细胞RNA测序和孟德尔随机化方法在败血症和乳腺癌中发现了与LIPA相关的、受环境因素影响的经典单核细胞状态

《Breast Cancer Research and Treatment》：Single-cell RNA sequencing and Mendelian randomization identify context-dependent LIPA-associated classical monocyte states in sepsis and breast cancer

本研究利用单细胞RNA测序和孟德尔随机化分析，探讨LIPA基因在乳腺癌和脓毒症中与经典单核细胞状态的关联。结果显示，LIPA在乳腺癌中与免疫调节状态相关，且外周血单核细胞分析支持其可检测性，孟德尔随机化进一步支持LIPA与乳腺癌风险的潜在关联。

　　

摘要

背景

乳腺癌仍然是女性癌症相关死亡的主要原因之一，而败血症是癌症患者中一种严重的并发症，会恶化预后。经典单核细胞和溶酶体酸性脂肪酶基因LIPA已被认为与免疫调节有关，但它们在这两种疾病背景下的作用仍不完全清楚。在这里，我们使用单细胞RNA测序和孟德尔随机化方法来研究败血症和乳腺癌中LIPA相关的经典单核细胞状态。

方法

我们分析了乳腺癌和败血症的单细胞RNA测序数据集，并将这些分析与孟德尔随机化方法相结合。通过差异表达分析来识别与经典单核细胞状态相关的候选基因，特别关注LIPA。此外，还分析了乳腺癌患者的外周血单核细胞（PBMCs）的独立单细胞RNA测序数据集以进行支持性验证。进行了敏感性分析以评估基于LIPA的分类方法的稳健性。

结果

我们的分析发现了败血症和乳腺癌中与LIPA相关的经典单核细胞状态，这些状态在两种疾病背景下具有不同的特征。在乳腺癌中，经典单核细胞中LIPA的表达较高，这与免疫调节状态的特征一致。独立的PBMC分析发现了循环中的LIPA+经典单核细胞，其分群模式大致相似，这表明这种信号可能超出了肿瘤微环境的范围。孟德尔随机化提供了遗传学支持，表明LIPA可能与乳腺癌风险之间存在潜在关联。敏感性分析确认主要观察结果不依赖于单一阈值定义。

结论

单细胞RNA测序和孟德尔随机化分析支持LIPA与败血症和乳腺癌中经典单核细胞状态之间的情境依赖性关联。独立的PBMC分析提供了支持性证据，表明LIPA相关的信号也可能在循环系统中被检测到。这些发现应被视为提出假设的依据，并为未来的配对样本、机制研究和实验研究提供了理由，以阐明LIPA在免疫调节和乳腺癌中的功能相关性。