综述：针对Apelin–APJ轴：一种缓解蒽环类药物诱发的心脏毒性的有前景策略

《Cardiovascular Toxicology》：Targeting the Apelin–APJ Axis: A Promising Strategy to Mitigate Anthracycline-Induced Cardiotoxicity

蒽环类药物诱导的心脏毒性是主要临床挑战，传统保护剂因无法全面应对复杂病理机制而效果有限。近期研究发现apelin-APJ信号轴通过激活PI3K/Akt、ERK1/2和AMPK等通路发挥多效保护作用，其化学修饰类似物（如LIT01-196和apelin-17(A2)）在预临床模型和慢性心衰患者中显示显著心脏保护效果。然而，该轴在蒽环类心肌病中的治疗潜力仍待探索，本文综述其作为新型保护策略的潜力。

　　

摘要

蒽环类药物引起的心脏毒性仍然是一个主要的临床挑战，通常在治疗后多年内会发展为心力衰竭。传统的保护心脏的药物，包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和β-阻滞剂，被广泛用于维持心脏功能；然而，这些药物的效果受到限制，因为它们无法全面解决蒽环类药物引起的心脏毒性的复杂多因素病理生理机制。这突显了迫切需要更有效、基于机制的心脏保护策略，这些策略能够直接针对潜在的分子机制，特别是氧化应激和线粒体功能障碍。近年来，由于apelin–APJ信号轴具有多种生物学作用（包括正性肌力作用、血管扩张、抗炎、抗纤维化、抗凋亡、抗氧化和促血管生成作用），它作为心血管疾病的治疗靶点受到了越来越多的关注。这些多效作用主要是通过激活关键的信号通路来实现的，如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、细胞外信号调节激酶1/2和AMP激活的蛋白激酶。鉴于这些信号通路在蒽环类药物引起的心脏毒性过程中会受到影响，通过药理学方法激活apelin–APJ轴可能是一种比传统疗法更有效的减轻蒽环类药物相关心脏损伤的方法。虽然天然apelin异构体（apelin-12、-13、-17和[Pyr1]apelin-13）由于半衰期较短而存在局限性，但化学修饰的类似物（如LIT01-196和apelin-17(A2)）表现出更高的稳定性和有效性，并在临床前心血管模型和慢性心力衰竭患者中显示出心脏保护作用。然而，它们在蒽环类药物引起的心脏毒性中的治疗潜力仍很大程度上未被探索。本综述强调了其作为减轻蒽环类药物引起的心脏毒性的新型心脏保护策略的潜力。

图形摘要

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心血管危险因素和蒽环类药物（例如多柔比星）的暴露会引发共同的病理变化，最终分别导致心血管疾病和心肌病。通过天然apelin肽或修饰的apelin类似物激活apelin–APJ信号轴可以激活促生存通路，从而缓解这些病理过程。虽然apelin–APJ信号通路在心血管疾病中具有心脏保护作用，但其在蒽环类药物引起的心脏毒性中的作用仍是一个关键的知识空白，需要进一步进行机制研究和转化医学研究。CVD：心血管疾病。红色箭头/线条表示病理过程，蓝色箭头/线条表示保护作用，钝T形符号（?）表示阻断/抑制。向上的箭头表示活性增加或病理变化。