基于XDLVO技术的导尿管设计策略：通过Agar-PVA-AgNPs水凝胶涂层实现协同抗菌与抗生物污染效果

《Polymer》：XDLVO-guided strategy for urinary catheters: Synergistic antibacterial and antibiofouling via Agar-PVA-AgNPs hydrogel coatings

1新型双网络水凝胶涂层通过Agar-PVA-AgNPs复合结构显著降低导尿管相关尿路感染风险，其三维多孔网络（孔径141.69±3.76μm）结合Ag+缓释（溶出率98.6%）、高亲水表面（接触角29.05°）及电子供体特性（XDLVO理论验证）实现长效抗菌和抗生物膜功能。

　　

李元菊|李梦颖|蔡永伟|王如如|曲丹妮|王德汉|王玉冰|顾荣华|罗浩|龙颖

重庆理工大学化学与化学工程系，中国重庆400054

摘要

导管相关尿路感染（CAUTIs）继续对医疗系统构成重大挑战。为应对这一问题，我们开发了一种新型双网络水凝胶涂层，该涂层由琼脂、聚乙烯醇（PVA）和银纳米颗粒（AgNPs）组成，适用于多巴胺修饰的乳胶导尿管。这种创新的水凝胶涂层通过简单的浸渍和热交联工艺制备而成。物理化学表征证实了AgNPs的均匀掺入，表面具有高度亲水性（接触角=29.05 ± 2.25°），具有连续的三维多孔网络（平均孔径为141.69 ± 3.76 μm），以及增强的机械强度（拉伸强度约为12.49 kPa，断裂伸长率为277.05%）。体外评估显示其对常见尿路病原体（大肠杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌）具有出色的广谱抗菌活性，细菌减少率超过98.6%，并形成了明显的抑菌圈。Agar-PVA-AgNPs水凝胶涂层实现了持续的Ag⁺释放，初始释放量极低。此外，该涂层显著降低了细菌附着（活菌数量减少100%，总细菌数量减少89.1%），并表现出优异的血液相容性（溶血率约为0.70%）。Agar-PVA-AgNPs水凝胶涂层的导尿管通过多种机制协同作用，实现了持久的抗菌和抗生物污染性能：(i) 嵌入的AgNPs持续释放Ag⁺离子，作为主要的杀菌剂；(ii) 亲水表面屏障和多孔结构物理抑制细菌附着；(iii) 强电子供体表面，根据XDLVO理论，可诱导对带负电荷细菌的静电排斥。这种Agar-PVA-AgNPs水凝胶涂层的导尿管为降低CAUTIs的发生率和改进抗感染生物医学设备的设计提供了一种有前景的多功能方法。

引言

导管相关尿路感染（CAUTIs）是最常见且成本最高的医疗相关感染之一，约占所有医院获得性尿路感染的75%^[1]。在美国，这些感染每年导致约13,000人死亡，相关医疗费用超过3.5亿美元^[2]。CAUTIs的发病机制与使用留置导尿管密切相关。在插入导尿管后的几小时内，大肠杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌等机会性病原体就会附着在导尿管表面^[3]，从而形成复杂的生物膜，这些生物膜对宿主免疫防御和抗菌剂具有很强的抵抗力^[4]。导尿管在尿道内留置一天后，细菌尿症的风险增加3%至6%，留置30天后几乎不可避免^[5]。

为应对这些挑战，大量研究致力于开发抗菌导尿管涂层作为主动预防策略^[6]。在各种抗菌剂中，银纳米颗粒（AgNPs）因其广谱疗效和多方面的作用机制而受到持续关注，包括释放杀菌性的Ag⁺离子、产生活性氧（ROS）以及直接损伤微生物膜和细胞内成分^[7]。然而，AgNPs在医疗设备中的转化应用面临几个持续存在的障碍。主要问题是裸露的AgNPs容易聚集并发生不受控制的快速“突发释放”Ag⁺离子，导致局部浓度短暂升高，可能具有细胞毒性，从而耗尽涂层的长期抗菌储备^[8]。此外，在传统的乳胶或硅胶导尿管的疏水表面上实现稳定且持久的涂层附着仍然是一个重大的材料工程挑战，因为附着不良可能导致涂层脱落、功能丧失，并可能将颗粒碎片引入尿道^[9]。为了解决这些问题，人们广泛探索了将AgNPs嵌入水凝胶基质中的策略。水凝胶提供了一种生物相容的三维网络，可以物理捕获纳米颗粒，调节Ag⁺离子的扩散和释放动力学，并通过功能基团改善界面附着^[9]。我们的研究小组通过开发一系列创新的含AgNPs的水凝胶涂层为此方法做出了贡献，包括多巴胺-羧甲基纤维素-AgNPs涂层^[10]、Fe³⁺交联的羧甲基纤维素-聚丙烯酰胺-AgNPs系统^[11]，以及最近基于明胶-聚丙烯酰胺-AgNPs的坚固双网络水凝胶^[12]。最近的研究不仅限于传统的涂层设计，还探索了用于尿道应用的先进多功能平台。值得注意的例子包括利用焦耳辅助的纳米治疗支架，以实现时空可控的抗菌作用^[13]，以及具有双层结构的纳米工程导尿管，这些结构在提高抗菌效果的同时降低了细胞毒性^[14]。这些创新体现了将多种物理化学特性整合到单一设备表面的趋势。这一趋势激发了我们设计Agar-PVA-AgNPs水凝胶涂层的灵感，该涂层有效结合了持续的Ag⁺释放、抗附着性能和电子供体表面特性。虽然之前的系统在体外表现出强大的抗菌活性，但在进一步研究中也暴露出一些局限性，例如在人工尿液中的高膨胀率可能影响机械完整性，多步骤的制备过程，或者聚合物成分需要进一步优化以适应长期生理应用^[15]。

因此，基于琼脂、聚乙烯醇（PVA）和AgNPs的新型双网络（DN）水凝胶涂层可以克服上述限制。琼脂是一种天然的高分子量多糖，来源于红藻，以其出色的凝胶能力、生物相容性和生物降解性而闻名，可以形成具有机械强度的三维网络^[16]。PVA是一种合成聚合物，具有出色的成膜能力、化学稳定性和弹性，其分子链上富含羟基功能团^[17]。我们假设结合琼脂和PVA可以创建一个协同的双网络结构，其中主网络由琼脂螺旋的热可逆凝胶化形成，而次级渗透网络由PVA链构成^[18]。两种聚合物上的丰富羟基预计会促进网络间的广泛分子间氢键作用，从而赋予比先前报道的系统更高的机械韧性、更好的弹性和更强的抗膨胀性。此外，考虑到细菌细胞壁由于离子化的羧基和磷酸基团而带有净负电荷^[19]，表现出高电子供体（γ_s^-，路易斯碱）特性的表面应产生更强的排斥作用，这与表面热力学和扩展的Derjaguin-Landau-Verwey-Overbeek（XDLVO）理论一致^[20]。然而，在此背景下，控制细菌附着的具体机制尚未被报道。

在这项研究中，使用简化的浸渍和热交联工艺在导尿管上制备了一种耐用且多功能的双网络（DN）Agar-PVA-AgNPs水凝胶涂层。进行了全面的物理化学表征，包括膨胀、机械性能和表面自由能分析，以及对常见尿路病原体的抗菌、抗附着和生物相容性的严格体外评估。基于XDLVO的表面能分析，定量表征了水凝胶涂层的电子供体特性，从而为观察到的抗附着行为提供了热力学解释。进一步通过系统评估Ag⁺释放动力学和Agar-PVA-AgNPs水凝胶的物理化学性质，阐明了XDLVO控制的界面相互作用、化学杀菌效应和物理屏障功能对整体抗感染性能的贡献。通过结合坚固的机械强度、可控的Ag⁺释放和工程化的亲水电子供体表面，Agar-PVA-AgNPs水凝胶涂层系统实现了持续的抗菌和抗生物污染功能。这种综合方法为降低CAUTIs的发生率和推进高性能生物医学设备涂层的发展提供了一种有前景的策略。

材料与试剂

硝酸银（AgNO₃）、三钠柠檬酸二水合物（Na₃C₆H₅O₇·2H₂O）、葡萄糖、氢氧化钠（NaOH）、氯化钠（NaCl）、氯化钾（KCl）、氯化铵（NH₄Cl）、氯化钙二水合物（CaCl₂·2H₂O）、硫酸镁七水合物（MgSO₄·7H₂O）、碳酸氢钠（NaHCO₃、硫酸钠（Na₂SO₄）、磷酸二氢钠一水合物（NaH₂PO₄·H₂O）和磷酸二钠二水合物（Na₂HPO₄·2H₂O）均从中国成都凯龙化工有限公司购买。

FE-SEM、EDS和AFM

FE-SEM图像在不同放大倍数下清晰显示了Agar-PVA-AgNPs水凝胶和导尿管在三种不同状态下的表面形态：分别为裸露状态、PDA修饰状态和Agar-PVA-AgNPs水凝胶涂层状态，如图1a-d所示。在低放大倍数下（图1(a-1)），Agar-PVA-AgNPs水凝胶显示出由不规则多边形孔组成的连续三维多孔网络，整体形成蜂窝状结构。

结论

在这项研究中，成功在导尿管上制备了一种多功能的双网络Agar-PVA-AgNPs水凝胶涂层，用于对抗导管相关尿路感染（CAUTIs）。Agar-PVA-AgNPs水凝胶具有明确的三维多孔网络（平均孔径141.69 ± 3.76 μm），为AgNPs提供了较大的表面积，并有助于控制Ag⁺离子的释放。该水凝胶涂层具有工程化的亲水表面

CRediT作者贡献声明

蔡永伟：撰写——审稿与编辑、监督、资源管理、项目协调、资金获取。李梦颖：数据可视化、方法学设计、实验研究、数据分析。李元菊：原始稿撰写、软件使用、方法学设计、实验研究。曲丹妮：数据可视化、数据管理。王如如：数据分析。王玉冰：数据分析。王德汉：数据可视化。罗浩：数据分析。顾荣华：撰写——审稿与编辑、资源管理、方法学设计

利益冲突声明

作者声明没有竞争性财务利益。

数据可用性

数据可应要求提供。

利益冲突声明

作者声明没有竞争性财务利益。

致谢

本研究部分得到了重庆市自然科学基金（编号CSTB2025NSCQ-GPX0964）、重庆市研究生创新项目（编号CYS240708）以及重庆理工大学研究生教育高质量发展行动计划（编号gzlcx20242064、gzlcx20242066、gzlcx20252054）的支持。