Nature：科学家发现了意想不到的mRNA癌症疫苗免疫途径

　　

2020年针对SARS-CoV-2的mRNA疫苗的出现改变了COVID-19大流行的进程。现在，这项获得诺贝尔奖的技术正被用于对抗癌症，mRNA疫苗在黑色素瘤、小细胞肺癌和膀胱癌等疾病的临床试验中，为预防和治疗这些疾病的新方法打开了大门。

科学家们假设mRNA疫苗需要一种特定的免疫细胞亚型来激活免疫系统。但圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员在一项对小鼠的新研究中表明，即使没有这些细胞，mRNA疫苗仍然会引发强烈的癌症杀伤反应。这是因为，他们发现，这种亚型免疫细胞的表亲也可以刺激抗肿瘤免疫活性——考虑到这种相关亚型不参与对其他疫苗的反应，这是一个意想不到的发现。

该研究结果发表在4月15日的《自然》杂志上，对免疫系统对mRNA疫苗的反应提供了更深入的了解，并指导了癌症疫苗的最佳设计。

“将在COVID-19大流行期间使用的mRNA疫苗方法应用于诱导抗肿瘤免疫问题有很多兴趣。通过剖析哪些免疫细胞参与其中以及它们如何协调反应，我们为疫苗开发人员提供了一些额外的机制见解，以考虑他们优化这些针对肿瘤蛋白的疫苗的目标。”华盛顿大学医学院尤金·奥皮病理和免疫学教授Kenneth M. Murphy博士说。

Murphy也是巴尼斯犹太医院和华盛顿医学院的斯特曼癌症中心的研究成员。

非常规免疫途径

mRNA疫苗的工作原理是以信使RNA生物分子的形式传递指令，让免疫细胞产生蛋白质片段，触发免疫系统摧毁携带这些蛋白质的细胞。所谓的树突状细胞根据mRNA指令产生蛋白质片段，而T细胞——另一种免疫细胞——是寻找和破坏的细胞。mRNA疫苗可以被设计成产生肿瘤特有的蛋白质片段，这样T细胞就可以消灭那些癌细胞。

cDC1是一种典型的1型树突状细胞，长期以来一直被认为是一种有效的老师，它引导T细胞攻击被病毒感染的细胞。但是对于T细胞在mRNA疫苗后是如何被激活的，无论是针对病毒还是肿瘤，我们所知的还不多。在与该研究的共同通讯作者William E. Gillanders医学博士（华盛顿大学医学院的Mary Culver外科教授）的合作中，Murphy和他的实验室成员使用缺乏cDC1或cDC2相关细胞亚型的小鼠模型，梳理出mRNA癌症疫苗接种后不同组的树突状细胞在启动T细胞中的作用。

Gillanders是一位内科科学家和外科肿瘤学家，他还开发了一种针对三阴性乳腺癌的研究性疫苗，在Siteman癌症中心治疗患者。

作为研究的一部分，科学家们发现，即使在没有cDC1s的情况下，用mRNA疫苗免疫的小鼠也会产生强烈的t细胞反应。此外，他们发现没有cDC1s的免疫小鼠能够清除肉瘤肿瘤——在脂肪、肌肉、神经、血管、骨骼和软骨等结缔组织中发展的癌症。这表明一定有其他类型的细胞刺激了t细胞的反应。

事实上，他们的研究发现cDC2s也参与T细胞产生免疫反应并阻止肿瘤生长。这项研究还发现，被cDC1s和cDC2s激活的T细胞各自显示出略微不同的分子“指纹”。这些差异可以帮助科学家在未来设计出更好的疫苗。

同样，缺乏cDC2s的免疫小鼠和具有两种细胞亚型的小鼠产生免疫反应并拒绝肿瘤生长，这表明mRNA疫苗接种使用两种树突状细胞亚型来阻止癌症。

对cDC2s的进一步研究表明，它们通过一个外包过程激活T细胞，该过程依赖于其他细胞使用mRNA指令来制造蛋白质，将其切碎并在其表面呈现小片段。一旦蛋白质被加工并呈现，这些细胞就会将将片段固定在细胞表面的膜复合物转移到cDC2上，与T细胞接触——通过一个已知的称为“变装”的过程。

Gillanders说：“这项工作揭示了mRNA疫苗通过cDC1和cDC2参与免疫系统的一种新方式，这有助于解释它们的作用，并为研究人员提供了使未来mRNA癌症疫苗更有效的具体目标。”“它可以改进疫苗的配方和剂量，可能解释为什么一些患者对疫苗的反应比其他患者更好，并指导使疫苗更有效的策略。”