《Biomaterials Science》：Engineering immune-evasive islet replacement: cell-intrinsic and peri-graft strategies
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这篇综述聚焦1型糖尿病（T1D）治疗，系统阐述了如何通过CRISPR-Cas9基因编辑（如敲除B2M、过表达PD-L1）结合生物材料微环境调控，构建兼具“免疫逃逸”与“功能成熟”的干细胞衍生胰岛（SC-islets），旨在实现无需长期免疫抑制的持久移植。
1. 引言：当“胰岛移植”遇见“免疫火海”
对于全球约5–10%的1型糖尿病（T1D）患者而言，自身免疫系统早已错误地摧毁了胰腺中的β细胞。尽管外源性胰岛素能维持生命，却难以复刻生理性的血糖精细调控，低血糖风险与长期并发症如影随形。胰岛移植曾被视为“生理性治愈”的曙光——将健康的胰岛植入体内，重建内生胰岛素分泌。然而，这条路上横亘着三座大山：供体极度稀缺、移植后免疫排斥，以及胰岛存活时间短。
早期的“物理隔离”策略（如微囊化）试图用半透膜把胰岛保护起来，结果却因纤维化包裹和炎症因子渗透而收效甚微。这迫使科学家转换思路：与其被动防御，不如主动改造。工程化免疫逃逸胰岛应运而生，其核心逻辑是：利用CRISPR-Cas9等基因编辑工具，从细胞内部“删除”免疫识别信号，同时利用生物材料在移植物周围构建“保护性微环境”。
2. 胰岛来源：从“靠天吃饭”到“工业化生产”
2.1. 原代人类胰岛：金标准的困境
临床金标准“Edmonton方案”证明，移植足够数量（约5000–11?000 IEQs/kg）的原代胰岛可以恢复胰岛素分泌。但残酷的现实是：从捐赠胰腺中分离胰岛的回收率仅30–50%，且过程极易损伤细胞功能。供体稀缺和质量波动注定了它无法普惠大众。
2.2. 干细胞衍生胰岛（SC-islets）：无限供应的新希望
人类多能干细胞（hPSC）分化技术的突破，让我们能在体外“量产”胰岛样细胞团。早期临床试验（如NCT03163511、NCT04786262）证实，SC-islets能在人体内定植并分泌C肽，甚至让部分患者摆脱胰岛素依赖。但问题在于：“实验室制造”的β细胞往往不够成熟，其胰岛素分泌动力学和线粒体功能逊色于成年人的原代胰岛，且同样面临免疫系统的无情攻击。
2.3. 免疫不相容：所有移植物的“生死劫”
无论来源如何，移植的胰岛都高表达人白细胞抗原（HLA），这相当于给免疫细胞递上了“攻击靶点”。CD8+T细胞直接杀伤，CD4+T细胞辅助放大炎症，加上先天免疫（如巨噬细胞）的助攻，若无强力免疫抑制剂，移植物通常难逃厄运。而长期服用免疫抑制剂带来的感染和肿瘤风险，又让患者进退两难。
3. 细胞内在免疫工程：给胰岛穿上“隐形斗篷”
既然无法消除宿主免疫，那就让胰岛“隐身”。基因编辑正是实现这一目标的“分子手术刀”。
3.1. 关闭“识别灯”：HLA抗原呈递通路
T细胞靠识别HLA分子来锁定目标。科学家通过敲除B2M基因，直接让HLA-I类分子在细胞表面“消失”，大幅减少了CD8+T细胞的攻击。此外，破坏抗原加工相关转运蛋白（TAP1/TAP2）或敲除CIITA（抑制HLA-II类分子表达），能进一步阻断CD4+T细胞的激活路径。
3.2. 开启“免死金牌”：免疫检查点与“别吃我”信号
单纯的“隐身”可能引发NK细胞的警觉（“丢失自我”识别）。为此，工程化策略引入了多重保护：
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PD-L1过表达：让胰岛细胞表面富集PD-L1，与T细胞上的PD-1结合，传递“停止攻击”的抑制信号。
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CD47过表达：作为“别吃我”信号，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，有效抑制巨噬细胞的吞噬作用。
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HLA-E/HLA-G：引入非经典HLA分子，特异性抑制NK细胞的杀伤活性。
3.3. 技术工具箱：从永久编辑到瞬时调控
CRISPR-Cas9因其高效率和多靶点编辑能力成为主流。而对于需要谨慎控制的场景，RNA干扰（RNAi）或CRISPR干扰（CRISPRi）提供了可逆的基因沉默选项，例如暂时抑制趋化因子CXCL10以减少免疫细胞募集。
4. 未来之路：内在编辑与外在微环境的“双剑合璧”
尽管基因编辑威力巨大，但移植物所处的微环境（peri-graft milieu）同样致命——缺氧、机械应力、局部炎症因子风暴，这些都不是单靠修改基因组能解决的。
未来的下一代胰岛替代疗法必然是整合策略：
- 1.
细胞层面：利用多重基因编辑（如B2M?/?PD-L1+）打造“超级免疫逃逸”SC-islets。
- 2.
材料层面：设计智能生物材料包裹移植物，不仅提供物理支撑，还能缓释氧气和抗炎因子，主动调节局部免疫微环境。
结语
从依赖尸源性供体的“精耕细作”，到干细胞结合基因编辑的“规模化智造”，胰岛移植正经历一场革命。只有当“细胞内在免疫逃逸”与“移植物周围微环境调控”完美协同，才能真正实现无需终身服药、长期存活的糖尿病治愈梦想。
