《Cancers》：Evaluating Multi-Target Beam Setup Methods for LINAC-Based Stereotactic Treatment of Multiple Brain Metastases with Individual Dose Prescriptions
Xander R. Staal,
Jaap D. Zindler and
Anna L. Petoukhova
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本综述系统评估了肿瘤免疫微环境（TIME）组分预测直肠癌新辅助治疗反应的潜力。研究表明，CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）密度高与改善的肿瘤消退（如病理完全缓解pCR）呈正相关，可作为潜在的预测性生物标志物。FOXP3+调节性T细胞和CD163+巨噬细胞则可能与较差的治疗反应相关。该发现为未来实现个体化治疗和器官保留策略提供了方向。
1. 引言
局部晚期直肠癌（LARC）的标准治疗通常包括新辅助治疗（如长程放化疗nCRT、短程放疗或全程新辅助治疗TNT），随后进行全直肠系膜切除术。新辅助治疗旨在切除前对原发肿瘤进行降期、降低局部复发风险并提高括约肌/器官保留率。患者对新辅助治疗的反应存在显著的异质性，从最小的肿瘤消退到完全无存活肿瘤细胞（定义为病理完全缓解pCR）不等。由于缺乏可靠的预测模型来识别可能达到pCR的患者，目前的治疗策略趋于统一，可能导致过度治疗并错失器官保留的机会。因此，为了实现个体化治疗，识别能够可靠预测pCR的因素至关重要。近年来，肿瘤免疫微环境（TIME）——肿瘤内影响肿瘤生物学的免疫细胞和分子的生态系统——已成为新辅助治疗反应的一个潜在调节因素。
2. 方法
本综述在系统评价国际前瞻性注册库（PROSPERO）中注册。于2025年6月2日对PubMed、Embase（通过Ovid）和Cochrane Library数据库进行了结构化检索，以寻找研究TIME与新辅助治疗反应（pCR或肿瘤消退分级TRG）之间潜在关联的文献。研究筛选、数据提取和偏倚风险评估（使用预后研究质量QUIPS工具）均遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南进行。最终纳入了15项符合预定义纳入和排除标准的研究。
3. 结果
3.1. 研究与患者特征
共有15项研究（涉及2356名患者）符合筛选标准。研究设计主要为回顾性（n = 11），队列规模从24到297名患者不等。尽管合并的患者群体包括了I-IV期直肠癌患者，但大多数队列仅限于II-III期。
3.2. 肿瘤免疫微环境的评估
评估治疗前TIME组分最常见的方法是通过对福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）切片进行手动免疫组织化学分析。其余研究采用了蛋白质组学分析或RNA测序等自动化方法。研究中报告的TIME组分包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、CD8+细胞毒性T淋巴细胞、CD4+辅助T淋巴细胞、CD68+巨噬细胞、CD163+巨噬细胞、FOXP3+调节性T淋巴细胞、PD-1+T淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞和程序性死亡配体1（PD-L1），其中评估最频繁的组分是CD8+。TIME组分使用多种评分指标进行量化。
3.3. 与肿瘤消退增强相关的生物标志物
共有九篇文章报告了治疗前CD8+T细胞的数据。其中七项研究发现CD8+T细胞密度增加与良好治疗反应之间存在统计学上的显著关联。特别是Akiyoshi等人的一项研究观察到CD8+T细胞与肿瘤消退之间存在非常强的正相关性。四项研究评估了TILs，尽管量化方法存在异质性，但这四项研究均观察到TILs与肿瘤消退之间存在统计学上的显著相关性。三项研究测量了免疫检查点配体PD-L1，其中两项报告其与肿瘤消退呈显著正相关。总PD-1+细胞密度也与增强的肿瘤消退显著相关，但仅在一项研究中进行了评估。
3.4. 与肿瘤消退不良相关的生物标志物
三项研究评估了FOXP3+调节性T细胞，仅在一项研究中达到统计学显著性，其中Zhang等人将高密度FOXP3+细胞与较差的治疗反应强烈关联。两项研究测量了CD163+巨噬细胞（一种与抗炎活性相关、被称为“M2表型”的巨噬细胞亚群）的密度。其中一项研究报告，高CD163+表达与有限的肿瘤消退之间存在统计学上的显著相关性。
3.5. 其他标志物
有两种TIME组分被评估，但未显示与治疗反应有任何显著相关性，分别是自然杀伤（NK）细胞和CD68+巨噬细胞，它们仅在一项研究中进行了调查。
4. 讨论
4.1. 正向预测生物标志物
本综述的主要发现是CD8+密度与改善的治疗反应呈正相关。尽管并非所有研究都报告了这种关联，但CD8+的正向预测潜力已在直肠癌中得到充分记录。评估TILs的研究也观察到了类似的趋势。尽管CD4+T细胞与CD8+同属TILs亚群，但在评估它们的三项研究中，均未发现与肿瘤消退显著相关。这表明存在一种特定的生物学机制，而非整体TILs，来解释CD8+TILs与增强治疗反应之间的关联。
4.2. 负向预测生物标志物
相比之下，FOXP3+调节性细胞和CD163+巨噬细胞被确定为与较差治疗反应相关的TIME组分，尽管相关研究数量有限且结果不一致。在三项测量FOXP3+细胞的研究中，仅有一项观察到与肿瘤消退相关的显著发现。在评估CD163+肿瘤相关巨噬细胞的两项研究中，结果也不一致。这些发现共同表明需要进一步研究。
4.3. 免疫相关性的机制解释
作为肿瘤消退的正向和负向预测因子，CD8+和FOXP3+调节性细胞/CD163+巨噬细胞可能在TIME中发挥拮抗的病理生理学作用。CD8+T细胞被认为是肿瘤细胞毒性的主要介导者。因此，在nCRT的背景下，高密度的这种免疫细胞类型可能为肿瘤消退提供更大的潜力。肿瘤相关巨噬细胞（CD163+）和调节性T细胞（FOXP3+）则可能通过抑制细胞毒性T淋巴细胞反应来发挥其促肿瘤作用。
4.4. 优势与局限性
本综述有几个方法学上的优势：搜索策略结合了广泛的免疫环境术语和聚焦于结局的术语，纳排标准具体详细，以确保研究的一致性和可比性。局限性包括治疗方案的异质性引入了显著的混杂变量，以及将患者简单二分法为pCR与非pCR队列可能会遗漏更细微的治疗反应等级。
5. 结论
直肠癌的肿瘤免疫微环境是一个新兴的研究领域。本综述的证据评估有助于建立一个预测肿瘤反应的免疫特征谱：即CD8+T细胞浸润已被确定为值得在更大规模研究中探索的潜在候选生物标志物。进一步探究治疗过程中TIME变化的前瞻性转化研究也将提供新的、更深入的机制见解。对肿瘤免疫微环境的深入理解，将是实现局部晚期直肠癌治疗分层和个体化治疗的关键一步。
