《Carbohydrate Research》：Fragment-based quantum mechanical parameterization of glycopeptide antibiotics for molecular simulations
编辑推荐：
本研究采用片段化方法结合量子力学电势计算和RESP电荷拟合，开发了适用于含修饰氨基酸和非标准糖类的Glycopeptide抗生素（如dalbavancin和teicoplanin）的可靠力场参数。通过结构片段的ESP计算（HF/6-31+G(d)水平）和电荷优化，实现了AMBER力场中的稳定能量最小化。验证显示，与肽聚糖模拟肽形成的复合物在显式溶剂中进行分子动力学模拟后结构保持稳定，证实了所构建模型的有效性，为抗生素作用机制研究和理性药物设计提供了工具支持。
Julia Kuligowska | Jakub Kowalski | Rafa? ?lusarz
格但斯克大学化学系，Wita Stwosza 63号，80-308 格但斯克，波兰
摘要：
像达巴万星（dalbavancin）和替考拉宁（teicoplanin）这样的糖肽类抗生素具有复杂的结构，其中包含修饰的氨基酸和非标准的糖类，这给分子模拟带来了挑战。我们采用了一种基于片段的方法，结合量子力学电静力势计算（QM ESP）和RESP电荷拟合技术，来开发可靠的力场参数，尤其是原子部分电荷。通过GAMESS软件在HF/6-31+G(d)水平上对结构片段进行了ESP计算，从而得到了与构象无关的原子电荷。这些电荷被整合到AMBER力场框架中，使得能量最小化过程更加稳定，并为分子模拟提供了合适的模型。为了验证所开发的参数，我们将这些抗生素与一种模拟肽聚糖结构的五肽复合物结合，并在显式溶剂中进行了平衡处理和短期分子动力学（MD）模拟。结果轨迹的稳定性和保持的结合相互作用证实了构建模型的结构完整性和可靠性。我们的方法扩展了力场在结构复杂糖肽类中的应用范围，支持对抗生素作用机制的计算研究。
引言
糖肽类抗生素，包括达巴万星、替考拉宁和万古霉素，是针对耐药性革兰氏阳性病原体的关键治疗药物[1]、[2]、[3]、[4]。这些抗生素通过与脂质转运蛋白结合的膜结合肽聚糖重复单元的D-Ala-D-Ala末端相互作用，从而抑制细菌细胞壁的生物合成[5]。
它们复杂的分子结构——包含修饰的氨基酸和特殊的碳水化合物片段——需要精确的参数化才能进行准确的分子模拟[6]。现有的力场通常缺乏针对这些特殊残基和取代糖类的参数，而这些参数对于模拟它们的构象动态、相互作用和作用机制至关重要[6]、[7]、[8]。
量子力学（QM）电静力势（ESP）计算结合RESP电荷拟合是一种稳健的方法，可以得出与通用生物分子力场兼容的原子部分电荷[9]、[10]。基于片段的方法通过将预先验证的氨基酸残基参数与新参数化的片段相结合，能够构建大型复杂分子，从而将模拟范围扩展到标准数据集之外[11]、[12]。
在这项研究中，我们开发了一种系统的工作流程，结合QM ESP计算和RESP拟合技术，为两种代表性的糖肽类抗生素——达巴万星和替考拉宁（包括它们的非标准残基和碳水化合物部分）生成了力场参数。这种方法旨在提供必要的计算工具，以支持动态建模和合理的抗生素设计工作。
实验部分
实验
使用Marvin JS软件[14]生成了达巴万星[13]（A0、A1、B0、B1、B2）和替考拉宁[4]（A2-1、A2-2、A2-3、A2-4和A2-5）类似物的初始二维结构表示（见图1），确保了原子的准确标记和连接性。然后识别出与不同残基和糖类部分对应的结构片段，并对其进行量子力学处理。
每个片段都准备了两种构象状态，这两种状态都被用作后续计算的初始坐标。
结果
量子ESP计算得到的电静力势经过RESP拟合后，产生了与已知碳水化合物和肽残基电子环境一致的原子电荷。图2展示了组装结构的电荷分布；这些部分电荷用红色和蓝色表示，是根据所采用的参数化协议确定的。
组装后的模型保持了预期的构象，没有出现空间冲突或异常键合。
讨论
我们的结果表明，在基于片段的框架内将基于QM的ESP计算与RESP拟合相结合，为生成复杂糖肽类抗生素的准确力场参数提供了可靠的途径。这种方法有效地捕捉了非标准残基和碳水化合物部分的电子特性，使其能够顺利整合到AMBER环境中。
通过其他电荷计算方法也可以实现对准备好的结构进行完全参数化。
结论
我们建立了一种使用基于QM的RESP电荷拟合方法对复杂糖肽类抗生素进行参数化的可靠工作流程。所得参数与AMBER力场完全兼容，能够生成用于分子动力学模拟的稳定模型。通过显式溶剂MD验证证实了达巴万星和替考拉宁复合物的结构完整性。为了促进进一步的计算研究和合理药物设计，我们得出的原子电荷信息也非常有用。
作者贡献声明
Rafa? ?lusarz：撰写原始草稿、监督工作、提供资源、制定方法论、进行概念化设计。Julia Kuligowska：负责数据可视化及整理。Jakub Kowalski：协助数据可视化和整理。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
数据可用性
所有推导出的原子电荷、三维坐标和模拟轨迹均包含在补充材料中，或可根据请求向相应作者获取。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
计算工作是在Tricity学术超级计算机与网络中心的计算机上完成的。
