《European Journal of Organic Chemistry》：Design and Synthesis of Lactose‐Derived Ligands and Their Application in Asymmetric Friedel–Crafts Alkylation
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为了解决乳制品工业产生的大量乳糖废弃物利用问题，并拓展可持续生物质在手性合成中的应用，研究人员开展了以D-乳糖为原料设计合成新型双齿及三齿手性配体的研究。该系列配体被成功应用于吲哚与多种trans-β-硝基苯乙烯的不对称Friedel–Crafts (FC)烷基化反应，最高可获得93%的产率和93%的对映选择性（ee）。此外，在吲哚与γ,β-不饱和-α-酮酸酯的反应中实现了95%的ee和100%的转化率。该研究不仅为高附加值利用乳糖废弃物提供了新途径，也证明了二糖配体相较于单糖类似物在不对称催化中的优势。
每天，全球的乳制品工业都在产生数以百万吨计的副产品——乳清，其中约70%的固体是乳糖。这不仅是一个巨大的资源浪费，其不当处置还会对环境造成严重的生化需氧量污染。然而，在化学家眼中，这些“废弃物”却蕴含着宝藏：D-乳糖是一种天然、手性纯（对映体纯）的二糖，理论上可以作为合成手性催化剂或配体的理想手性源。手性化合物，如同人的左右手，虽然组成相同但结构镜像对称，在药物、香料等领域往往只有其中一种构型具有生物活性。因此，高效、高选择性地合成单一手性分子是不对称合成领域的核心目标。其中，Friedel–Crafts (FC)烷基化反应是一种强大的碳-碳键形成工具，可用于构建药物活性分子中常见的吲哚等芳香环骨架。尽管已有一些基于单糖（如葡萄糖）的手性配体被开发出来，但作为大宗废弃物的乳糖，其在该领域的应用潜力却远未被发掘。来自爱尔兰都柏林大学学院的Sandra Bulawa、Julia Bruno?Colmenarez和Patrick J. Guiry教授团队，正是瞄准了这一可持续化学与不对称催化交叉的空白点，开展了一项创新研究。
研究者致力于从乳糖这一廉价、可再生的手性池出发，设计并合成一系列新型的乳糖衍生手性配体，并将其应用于具有重要合成价值的不对称FC烷基化反应中，以验证其催化效能，并与传统的单糖衍生配体进行对比，探索二糖骨架的独特优势。他们的研究成果发表在《European Journal of Organic Chemistry》上。
为开展此项研究，作者主要运用了以下关键方法：首先，通过多步有机合成（包括保护基操作、叠氮化、aza-Wittig反应等）从D-乳糖出发，构建了一系列具有不同保护基（乙酰基、苄基、苯甲酰基、新戊酰基）的双齿及三齿氮配体。其次，将这些配体与金属路易斯酸（如Zn(OTf)2）结合，建立催化体系，系统优化了吲哚与trans-β-硝基苯乙烯进行不对称FC烷基化反应的条件（包括溶剂、温度、催化剂负载量等）。最后，利用超临界流体色谱（SFC）分析产物对映体过量值（ee），通过X射线单晶衍射确定关键产物的绝对构型，并使用核磁共振波谱（NMR）和高分辨质谱（HRMS）对所有新化合物进行结构表征。
配体设计与合成
研究人员成功开发了一条简洁高效的合成路线，仅需3-5步即可从D-乳糖制备出目标配体。其核心策略是：先对乳糖进行全乙酰化保护，随后在异头位引入叠氮基团，再通过aza-Wittig反应与相应的醛缩合，最终得到β构型为主的亚胺型双齿氮配体。这种方法避免了还原叠氮可能产生的异头体混合物问题，确保了配体手性中心的单一性。为了探究配体结构对催化性能的影响，团队还合成了苄基、苯甲酰基、新戊酰基保护的同系物，以及一个双乳糖单元的三齿配体，并合成了仅含葡萄糖单元的类似配体以作对比。
反应条件优化
以吲哚与trans-β-硝基苯乙烯的模型反应为评估体系，团队对以乙酰基保护的乳糖配体18和Zn(OTf)2组成的催化体系进行了详细优化。研究发现，氯仿是最佳溶剂，反应温度降至-20°C可显著提高对映选择性，而将金属和配体的负载量分别降低至5 mol%和6 mol%时，可在保持良好产率（74%）的同时，获得最高的对映选择性（90% ee）。
底物范围拓展与葡萄糖配体对比
在最优条件下，研究人员考察了乳糖配体18对不同取代trans-β-硝基苯乙烯的适用性。结果表明，带有吸电子基团（如氟、氯、溴、碘）的对位或间位取代底物表现最佳，能获得高达91%-93%的ee和84%-93%的产率。其中对氟取代的硝基苯乙烯效果最好。而给电子基团（如甲氧基、甲基）取代或邻位取代的底物，其对映选择性则显著下降。噻吩和呋喃等杂环取代的硝基烯烃也能顺利反应，但ee值稍低。通过对比实验，葡萄糖衍生配体24在几乎所有情况下给出的结果（最高82% ee，最高66%产率）都逊于乳糖配体18，这清晰证明了乳糖二糖骨架中的半乳糖单元对于实现高对映选择性至关重要，可能是其形成了更紧密的手性口袋。对于邻位取代底物，较小的葡萄糖配体反而表现略好，提示空间位阻的影响。
保护基效应与三齿配体探索
团队进一步探究了保护基对催化性能的影响。将乙酰基替换为苄基后，反应的对映选择性急剧下降至接近外消旋，且产物的手性发生了翻转。重新引入羰基（苯甲酰基）或使用体积更大的新戊酰基后，ee值有所恢复（42%-47%），但仍远不及乙酰基保护的结果。这表明乙酰基的羰基可能通过氢键等次级相互作用在稳定过渡态、诱导手性方面扮演了关键角色。此外，合成的双乳糖三齿配体催化效果很差，仅得到11%的ee和23%的产率，说明增加配体体积和齿数在此体系中并无益处。
应用于其他亲电试剂
为了展示配体18的普适性，研究人员将其应用于吲哚与甲基 (E)-2-氧代-4-苯基丁-3-烯酸酯 (37) 的不对称FC烷基化中。令人欣喜的是，在0°C下反应，该转化实现了100%的转化率和高达95%的ee，这是本研究中获得的最高对映选择性，证明了该乳糖配体对α,β-不饱和酮酸酯类亲电试剂也有优异的催化性能。
本研究成功从大宗废弃物乳糖出发，建立了一个易于合成、结构多样的手性配体系列。其中，全乙酰化保护的乳糖衍生双齿氮配体18在Zn(OTf)2存在下，能高效催化吲哚与多种trans-β-硝基苯乙烯的不对称Friedel–Crafts烷基化反应，对吸电子基取代的底物尤其有效，可获得高达93%的产率和93%的对映选择性。更重要的是，与相应的葡萄糖单糖配体相比，乳糖二糖配体展现出了明确的优势，表明其半乳糖单元在构建有效手性环境中的作用不可或缺。保护基研究表明，乙酰基的羰基对于实现高手性诱导至关重要。该催化体系还能成功拓展至α,β-不饱和酮酸酯，并获得95%的ee。
这项工作的意义深远。首先，它创新性地将乳制品工业的废弃物转化为高价值的手性配体，为生物质资源的可持续、高附加值利用提供了范例，契合绿色化学和循环经济的发展理念。其次，它首次将乳糖这一二糖系统性地应用于金属催化的不对称FC烷基化反应，填补了碳水化合物衍生配体研究领域的空白，并揭示了二糖骨架相较于传统单糖可能具有的独特优势，为未来设计新型手性催化剂提供了新思路。最后，所发展的催化体系能够高效合成具有药理活性的手性吲哚衍生物，在药物发现和天然产物合成中具有潜在应用价值。
