无添加剂且化学性质不同的转化方法，源自同系烷基亚砜：自由基磺酰化或烷基化反应

《Journal of Catalysis》：Additive-free and chemodivergent transformations from congeneric alkyl sulfoxides: radical sulfonylations or alkylations

选择性断裂C–S键并在无添加剂条件下实现磺酰自由基与烷基自由基的精准利用，为合成复杂分子提供了高效新策略。

　　

志军生|陈思宇|张志荣|刘鹏飞|李一飞|刘群|潘玲

中国吉林省有机功能分子设计与合成重点实验室，东北师范大学化学系，人民大街5268号，长春130024

摘要

C–S键的选择性断裂及其高效利用是合成化学中一个有用但具有挑战性的课题。广泛存在于许多复杂药物或天然产物中的砜类化合物中的C–S键，被认为在含硫分子中具有更高的活性和更易发生断裂。尽管砜类的极性反应性已通过Pummerer反应等得到了很好的证明，但通过简单烷基砜类中C–S键的均裂进行转化仍然较为罕见且具有挑战性。本文重点研究了在无添加剂条件下简单烷基砜类中C–S键的α-选择性断裂，并深入研究了由此产生的磺酰基自由基和烷基自由基的化学转化。磺酰基自由基引发的磺酰化/环化反应以及烷基自由基引发的喹诺啉-2(1H)-酮的烷基化反应均取得了高效率。在无添加剂条件下的高选择性、不同自由基中间体的精确利用、克级合成以及其在复杂分子合成中的应用，证明了这些方法的实用性。

引言

C–S键的断裂和形成是合成化学中的重要研究方向[1]、[2]、[3]、[4]，并在制药[5]、[6]、农用化学品[7]和功能材料[8]等领域得到广泛应用。由于C–S键的解离能较低[11]、[12]，广泛存在于许多复杂药物或天然产物中的砜类化合物中的C–S键被认为在含硫分子中更具活性和更易断裂[9]、[10]。因此，通过C–S键的断裂可以生成多种烷硫基[13]、磺酰基[14]、磺酰基中间体[15]、[16]、[17]以及烷基、烯基[18]、[19]、芳基[20]、酰基前体[21]，并用于多种转化反应（见图1b）。通常，砜类的极性反应性通过Pummerer反应[2]、[22]、Swern反应[23]和Mislow-Evans重排[24]等得到了很好的展示。尽管已经建立了过渡金属催化的转化方法[3]、[26]，但这些方法需要克服过渡金属的毒性问题。然而，通过简单烷基砜类中C–S键的均裂生成多功能自由基的转化仍然较为罕见且具有挑战性。

虽然近年来出现了C–S键的均裂[27]、[28]、[29]、[30]、[31]，但大多数断裂反应需要在强烈的紫外光照射下进行，或者需要其他自由基的促进[32]、[33]、[34]、[35]。如图1c-i所示，在Fenton（Fe²⁺, H₂O₂）或类似Fenton条件下，羟基自由基的促进作用下，二甲砜（DMSO）可以释放出甲基自由基[36]、[37]、[38]。这种通过DMSO的α-断裂产生的甲基自由基也可以在PhPOCl₂（含[Ir]光敏剂）[39]或^tBuONa[40]的存在下，通过光催化单电子转移（SET）过程实现；或者通过二苯并噻吩氧化物（含Ir(ppy)₃光敏剂）的光激发与SET过程的结合实现[41]（见图1c-ii）。对于含有两种不同取代基的砜类，选择性断裂两个C–S键更加具有挑战性。有报道指出，在可见光照射下，砜类的EDA（电子给体-受体）复合物、N-甲氧基吡啶盐和氟阴离子可以促进相对稳定的烷基自由基的释放，从而实现吡啶的烷基化[42]。吡啶盐中N–O键的断裂也依赖于类似的促进作用（见图1c-iii）。因此，开发简单、无添加剂的方法来实现简单砜类中C–S键的选择性均裂及其应用具有更大的挑战性。

由于我们一直致力于开发碳环/杂环化合物的选择性和多样化合成方法[43]、[44]、[45]、[46]、[47]、[48]、[49]，本文重点研究了在无添加剂条件下简单烷基砜类中C–S键的α-断裂以及由此产生的多种自由基的选择性利用。与通过Norrish I型反应中C=O键的α-断裂进行光激发相比[50]、[51]、[52]、[53]、[54]，类似的C–S键α-断裂（见图1d）由于（1）烷基砜类需要强烈的紫外光照射；（2）生成的激发态自由基活性较高；（3）难以控制选择性而更加困难。我们很高兴地发现，这种C–S键的选择性α-断裂可以通过390 nm LED的光催化直接吸收光子来实现[55]、[56]，且无需任何添加剂。进一步区分这些自由基的亲和力后，成功实现了磺酰基自由基引发的磺酰化/环化和烷基自由基引发的烷基化反应（见图1e）。在温和且无添加剂条件下，也成功实现了由烷基砜类的选择性α-断裂引发的自由基转化。

结果与讨论

最初，选择N-烯基连接的吲哚1a与易获得的DMSO2a作为模型反应，研究其磺酰基自由基引发的磺酰化/环化反应（见表1）。在室温气氛下，将1a和DMSO2a在390 nm LED光下照射12小时后，获得了相应的磺酰化/环化产物3a，产率为72%（分离产率为69%）。仅观察到微量的甲基化/环化副产物，表明该反应具有较高的选择性。

结论

总之，在无添加剂条件下，成功实现了简单烷基砜类中C–S键的挑战性α-断裂。从同类烷基砜类中高效地实现了磺酰基自由基引发的磺酰化/环化反应和烷基自由基引发的喹诺啉-2(1H)-酮的烷基化反应。克级合成及其在复杂分子合成中的应用证明了这些方法的实用性。

作者贡献声明

志军生：撰写初稿、方法学设计、实验研究、数据分析、数据整理。陈思宇：实验研究、数据分析。张志荣：结果验证、数据分析。刘鹏飞：结果验证。李一飞：数据分析。刘群：项目指导。潘玲：撰写审稿稿件、撰写初稿、项目管理、资金申请、概念构思。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本工作得到了吉林省教育厅（JJKH20250313BS）、东北师范大学研究生教育项目及综合教学改革计划（131007655）以及中央高校基本科研业务费（XDAI202503）的支持，特此致谢。