在患有囊性纤维化的儿童中，纵向振动控制瞬态弹性成像技术未能观察到明显的临床变化，且该技术与肝病的非侵入性生物标志物之间的关联性较差

《Journal of Cystic Fibrosis》：Lack of clinical change in longitudinal vibration controlled transient elastography among children with cystic fibrosis and poor association with non-invasive biomarkers of liver disease

肝硬度测量（LSM）在囊性纤维化肝胆疾病（CFHBI）中的纵向监测效果：96名儿童经FibroScan?每年检测LSM，发现nodular和normal超声模式分别关联LSM下降5.4%和4.7%，但变化在正常个体变异范围内；LSM下降与GGT升高（r=0.64）、脾大（r=0.42）、血小板减少（r=-0.38）及APRI升高（r=0.34）相关，但HTG/HMG模式未显示关联。研究证实LSM个体内变异显著（可靠改变指数显示-48%至+93%均属正常波动），难以单独监测疾病进展，需结合其他指标综合评估。

　　

温叶|隋园黄|莫莉·博齐克|博阿兹·卡马津|罗杰·哈内德|丹尼尔·H·梁|普拉卡什·马桑德|阿迪娜·阿拉兹拉基|西蒙·C·凌|奥斯卡·M·纳瓦罗|妮可·格林|兰道夫·K·奥托|约瑟夫·J·帕勒莫|亚历山大·J·托宾|埃斯特拉·M·阿隆索|詹妮弗·L·尼古拉斯|约翰·C·马吉|迈克尔·R·纳尔凯维奇|A·杰伊·弗里曼

密歇根大学生物统计学系，安娜堡，密歇根州

摘要

背景

肝脏硬度测量（LSM）作为一种筛查囊性纤维化肝胆受累（CFHBI）和监测疾病进展的方法受到了关注。然而，关于其在纵向前瞻性队列中的有效性研究尚缺乏。

方法

ELASTIC研究使用FibroScan?技术评估了患有或未患有CFHBI的儿童的LSM。每年收集肝脏超声（US）和临床数据。评估LSM的变化与US分级以及肝脏疾病无创生物标志物变化之间的关联。此外，我们还利用可靠变化指数（Reliable Change Index）评估了个体内的LSM测量差异。

结果

共有96名参与者完成了FibroScan?的纵向评估，并在一年内提供了US和实验室数据。结节性（NOD）和正常（NL）US模式与LSM降低显著相关（分别降低5.4%和4.7%），但仍在预期的变异范围内。异质性（HTG）或均质性（HMG）US模式与LSM变化无关。可靠变化指数显示FibroScan?检查之间存在较大的个体内变异，变化幅度从-48%到+93%都在正常范围内。LSM的变化与临床变量显著相关（p < 0.001），包括GGT（r=0.64）、脾脏大小z-score（r=0.42）、血小板（r=-0.38）和APRI（r=0.34）。

结论

无论是否患有CFHBI，儿童的LSM存在显著的个体内变异。我们未能检测到CFHBI患者的LSM增量变化。观察到LSM变化与肝脏疾病生物标志物之间存在显著关联。需要进一步研究以确定LSM在CFHBI评估中的临床应用价值。

引言

囊性纤维化肝胆受累（CFHBI）是用于描述囊性纤维化（CF）中肝胆系统受累的术语[1]。虽然严重的CFHBI形式——晚期CF肝病（aCFLD）是CF患者发病率和死亡率增加的独立风险因素[2,3]，但监测其早期发展和/或进展的策略仍然有限。囊性纤维化基金会（CFF）最近发布的共识建议包括对CF患者（pwCF）和CFHBI患者进行年度监测，包括非侵入性肝脏疾病检测，并在3岁后至少每两年进行一次超声检查[4]。尽管这些共识建议在CFHBI筛查方面取得了重要进展，但它们依赖于高敏感性但低特异性的检测方法，因此尚不清楚能否检测到疾病的增量进展。

弹性成像（Elastography）作为一种新的监测方法，通过测量肝脏硬度来间接反映肝纤维化，已被考虑用于CFHBI的筛查和疾病进展的监测[5,6]。CFF指南建议对患有CFHBI或aCFLD的pwCF患者每年进行一次弹性成像检查[4]。FibroScan?的振动控制瞬态弹性成像（VCTE）是一种基于超声的方法，可在诊所内快速完成（大约两分钟），通常比其他方法（如磁共振弹性成像（MRE）等基于超声的方法）更便宜，且不需要镇静。此外，它还可以通过控制衰减参数（CAP）对脂肪变性进行定性评估。虽然已经提出了针对aCFLD[8,9]和肝脂肪变性[10]的CF特异性阈值，但许多研究受到缺乏前瞻性纵向数据的限制，并且使用了不同的CFHBI定义（以前称为CFLD）。

ELASTIC（囊性纤维化中瞬态弹性成像的纵向评估，clinicaltrials.gov: NCT03001388）是CFLD网络（CFLD-NET）开展的“通过超声预测囊性纤维化肝硬化的风险”（PUSH；clinicaltrials.gov: NCT01144507）研究中的一个嵌套研究。ELASTIC的目标是在一个特征明确的CF儿童队列中纵向评估连续的VCTE研究，以确定肝脏硬度测量（LSM）与研究超声分级和肝脏疾病无创检测之间的关联。我们假设LSM的纵向变化将与US分级和肝脏疾病无创检测的变化相关。确定这些关联将为如何最好地将LSM和CAP纳入CFHBI的筛查和监测提供更多证据。

研究人群

PUSH[11]和ELASTIC[7]的研究方法已详细描述。PUSH的主要目的是确定研究级超声预测结节性（NOD）US模式作为aCFLD标志物的能力。主要分析结果已发表[12]。

2017年3月8日至2018年12月31日期间，ELASTIC在八个提供VCTE服务的CFLD-NET站点招募了PUSH参与者。每个参与站点都获得了当地内部审查委员会的批准。

研究人群

基线时具有有效LSM测量的133名参与者的 demographic 和实验室数据已在前文中报告[7]。除了基线VCTE检查外，122名参与者在1年后再次接受了VCTE检查，105名参与者在2年后再次接受了VCTE检查。20名参与者完成了整个PUSH研究，剩下85名参与者在基线VCTE后的5年内接受了第四次扫描（见补充图1）。总共共有448名参与者参与了ELASTIC研究。

讨论

CFLD-NET的PUSH研究包含了最大的、特征明确的CF儿科患者前瞻性队列，专门用于了解CFHBI的自然史。ELASTIC研究的独特之处在于它是一项多中心纵向研究，其VCTE队列中CFHBI患者的比例更高（15% HTG、14% HMG和20% NOD），优于以往的研究[11,12,17]。因此，ELASTIC研究在评估VCTE的纵向效用方面具有独特优势。

结论

在长达5年的研究期间，VCTE未能检测到CFHBI患者的LSM增量变化。尽管我们的数据表明LSM与肝脏疾病的间接标志物之间存在相关性，但较大的个体内变异可能限制了其在监测个别患者疾病进展方面的实用性。需要进一步研究以确定VCTE单独使用或与其他肝脏受累指标结合使用，在CFHBI的纵向评估中是否具有作用。

科学写作中关于生成式AI的声明

在准备这项工作时，作者使用了ChatGPT来生成摘要图表。本文或研究的任何其他部分均未使用AI。使用该工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对发表文章的内容负全责。

利益冲突声明

丹尼尔·H·梁：阿斯利康和Mallinckrodt公司的顾问；获得Gilead、Mirum和CFF的研究资助；UpToDate的特许权使用费。亚历山大·托宾：Elsevier的作者；Applied Radiology的顾问；拜耳和CFF提供的研究资助。迈克尔·R·纳尔凯维奇：获得Gilead和CFF的研究资助；Vertex和CFF的顾问；UpToDate的特许权使用费；Merck公司的家族成员持有股票。A·杰伊·弗里曼：获得CFF和Anagram的研究资助；BridgeBio的顾问。

资助

本工作得到了囊性纤维化基金会（NARKEW17AB0）和NIDDK（U01 DK062453和U01 DK 062456）的支持。