喷雾冷冻干燥技术初级干燥阶段设计空间的研究 沈卫华、 刘波、 罗春、 孙东泽、 尹伟

《Energies》：Investigation on the Design Space of the Primary Drying Stage of Spray-Freeze-Drying Technology Shen Weihua, Liu Bo, Luo Chun, Sun Dongze and Yin Wei

　　**摘要**
喷雾冷冻干燥技术在全球范围内受到了广泛关注。然而，高昂的能量消耗和漫长的工艺 duration 阻碍了其进一步的发展。主要干燥阶段占据了总能耗和工艺 duration 的最大比例。为了提高干燥阶段的能源利用效率，建立了一个描述该阶段的数学模型。通过该模型得到的干燥时间和最大产品温度分别被用来代表干燥效率以及故障风险。随后构建了干燥阶段的设计空间。研究结果表明，该数学模型能够准确描述干燥过程；提高搁板温度和降低腔室压力有助于提高干燥效率，但可能增加故障风险。此外，与故障风险相比，干燥效率对操作条件的变化更为敏感。研究发现，填料孔隙率也会影响设计空间：较低的填料孔隙率能够扩大设计空间，从而允许更宽的操作条件范围。本研究为干燥过程提供了见解，并有助于优化操作参数。

**1. 引言**
喷雾冷冻干燥技术是一种去除产品中水分的新兴方法，主要包括三个步骤：雾化、冷冻和干燥阶段[1]。首先将溶液雾化成液滴，然后液滴与低温介质接触发生冷冻，随后在真空条件下进行升华。有多种干燥方法可以去除冰晶，包括传统的冷冻干燥室、真空辅助流化床、微波辅助冷冻干燥或其他耦合系统[2]。最终获得干燥后的产品。与其它干燥技术相比，喷雾冷冻干燥技术具有多种优势，如更好的产品保存效果[3]、减少对热不稳定成分的损害[4,5]以及更长的保质期[6]。因此，该技术受到了学术界和工业领域的广泛关注，并已成功应用于超细粉末的制备[7]、生物制剂的保存[8,9]以及食品加工[10]。尽管喷雾冷冻干燥技术具有诸多优点，但其高能量成本和较长的处理时间成为了进一步发展的障碍。据报道，在这三个子阶段中，干燥阶段是能耗最高、耗时最长的[11]。在干燥阶段，由于真空条件下的热量传输受到极大限制（干燥过程中空气极少[12]），热传导和对流效果减弱。因此，缩短干燥时间有望显著提高喷雾冷冻干燥过程的效率，从而推动该技术的发展。减少干燥时间的主要方法包括调节搁板温度和腔室压力。虽然提高搁板温度可以增加传递给产品的能量，但过高的能量可能导致产品温度超过其软化或熔化温度[13]，从而导致干燥过程失败。因此，需要在缩短干燥时间和避免过程失败之间找到平衡。为解决这一问题，提出了“设计空间”的概念[14]。设计空间是指输入变量与关键质量属性（CQAs）之间的关系[15]；输入变量通常是操作条件，而CQAs通常指需要关注的参数，如干燥时间和最大产品温度[16,17]，它们分别代表干燥效率和过程故障风险。设计空间不仅可以帮助理解操作条件对CQAs的影响[18]，还能帮助选择合适的工艺参数，在确保过程安全的同时缩短干燥时间。

**2. 数学模型**
2.1 **设计空间的构建**
干燥过程中的主要干燥时间和最大产品温度被选为关键质量属性（CQAs），分别代表干燥效率和干燥安全性。如果产品温度超过其软化或熔化温度，干燥过程将失败。如图1所示，主要干燥阶段的设计空间主要基于仿真结果构建。流程包括四个主要步骤：首先选择关键工艺参数（CPPs），即搁板温度和腔室压力作为输入变量；接着使用第2.2节描述的数学模型，在不同CPPs组合下模拟干燥过程，获取干燥时间和最大温度；将得到的数据导入Origin 2022软件（OriginLab Corporation，美国马萨诸塞州北安普顿市）生成CQAs的等高线图；最后通过设置软化温度作为约束条件，确定最大产品温度始终低于软化温度的区域，从而界定设计空间边界。

2.2 **干燥阶段的建模**
本文研究了卵白蛋白溶液的干燥过程，因为这是一种在喷雾冷冻干燥研究中广泛使用的标准模型蛋白，且已有大量的实验数据支持其干燥特性。基于颗粒的产品的主要干燥过程示意图如图2所示：冻结后的颗粒被填充在托盘内，形成具有特定孔隙率εp的多孔介质。托盘位于干燥室内，有两个热源用于加热颗粒：下加热板通过热传导提供能量（传热系数hf表示传热阻力）；上加热板产生的辐射也增加了产品表面的热量传递。水分子的质量传输受腔室压力与产品内部压力差驱动。

**2.2.1 控制方程**
产品内部的温度分布可以用能量守恒方程描述（公式2）：
$$
\rho e_c \frac{\partial T}{\partial t} + \rho_v \frac{\partial u}{\partial t} \cdot \nabla \vec{q} = \nabla \cdot (\lambda_e \nabla T) + \Delta H_m s
$$
其中，ρ表示产品的密度（kg/m3）；c是比热容（kJ/(kg·K)；u表示蒸汽速度（m/s，通过公式3计算）；T是温度（K）；λ是热导率（W/(m·K)；ΔH是升华过程中释放的潜热（kJ/kg）；ms是由于升华产生的质量源（kg/(m3·s)）。值得注意的是，在低压条件下可能不适用连续介质假设。根据克努森数（Kn = λMFP/dpore）的定义，不同腔室压力下的Kn值范围为35–115，表明流动属于自由分子流。通过纳入克努森扩散质量扩散项，模型能够准确描述水蒸气的流动特性。因此，本文采用达西定律近似计算水蒸气流速（公式3）：
$$
\vec{u} = -\mu_v \frac{p}{\nabla p}
$$
其中p是水蒸气压力（Pa），K是渗透率（m2），μv是动态粘度（Pa·s）。

**3. 设计空间**
本文旨在构建喷雾冷冻干燥过程干燥阶段的设计空间，并为优化工艺参数提供指导。第2节介绍了构建设计空间的方法及干燥阶段的建模过程；第3节详细阐述了数学模型的实现与验证；第4节讨论了几何参数对设计空间的影响；第5节总结了研究结果。其表达式可以根据吸湿材料来表示，如下所示：\[p_{eqv} = p_{sv} \cdot f(S, T) \] (8) 其中 \(p_{sv}\) 是纯水的饱和蒸汽压；\(f(S, T)\) 是饱和蒸汽压与平衡蒸汽压之间的比率，它受到饱和度和温度的影响。用于计算饱和蒸汽压和比率的方程如下 [28]：\[p_{sv} = e^{9.550426 - 5723.265T + 3.53068\ln(T) - 0.00728332T} \] (9) \[f(S, T) = \frac{S}{S_{0}}\cdot\lambda \] (10) 其中 \(\lambda\) 是一个通过实验确定的参数，其值被设定为 1.8，如文献 [29] 中所报道的。产品内部升华水蒸气的分布可以根据水蒸气的质量守恒来获得：\[\mu_{c}\cdot\frac{\partial\sigma_{V}}{\partial t} + \nabla\cdot(\mu_{V}\cdot\mathbf{U}) = \nabla\cdot(\mu_{c}\cdot\mathbf{D}_{k}\nabla\sigma_{V}) + m_{s} \] (11) 其中 \(\tau\) 表示曲率。\(D_{k}\) 是努森质量扩散率，单位为 \(m^{2}/s\)。产品内部的水蒸气流动可以视为努森流动 [30]，\(D_{k}\) 的值可以按以下方式计算 [31]：\[D_{k} = 48.5\cdot\mu_{1.5}c\cdot\frac{dP_{pore}}{\sqrt{T}\cdot M_{w}} \] (12) 平均孔径可以根据冻结颗粒的大小来获得，如下所示 [32]：\[dP_{pore} = 23\cdot\mu_{c} - \mu_{c}\cdot dP \] (13) 其中 \(dP\) 是冻结颗粒的大小，单位为 \(m\)。2.2. 初始条件和边界条件产品的初始温度、饱和度和初始腔室压力都被设定为相同的值。初始温度取为 233.15 K，初始压力与腔室压力相同。此外，为了数值收敛，初始饱和度被设定为 0.99 而不是 1。产品顶部表面的边界条件可以表示为：\[-\lambda_{e}\nabla T|z=L = \mu_{e}\cdot(e^{T_{wall}-T_{4}) \] (14) \[p|z=L = p_{amb} \] (15) \[\nabla S|z=L = 0 \] (16) 其中 \(T_{wall}\) 表示顶部加热板的温度，单位为 K；\(p_{amb}\) 是腔室压力，单位为 Pa。在方程 (14) 中，只考虑了顶表面的辐射热传递，而忽略了传导热传递。这种 simplification 是合理的，因为冻干过程中的腔室压力通常较低（10–30 Pa），在这种情况下，气相处于自由分子流动状态，根据经验公式，传导热传递系数大约为 0.44–0.59 W/(m^{2}·K)。简单的数量级估计表明，在考虑的条件下，辐射热通量（通常约为 141 W/m^{2}）显著超过传导热通量（估计为 13.2–23.6 W/m^{2}）。因此，辐射在顶表面的热传递中占主导地位，忽略传导是一个合理的 simplification。在方程 (16) 中，产品顶部表面施加了饱和度的零梯度边界条件。从物理上讲，这个条件表明顶部表面暴露在腔室真空中，代表了水蒸气逸出的自由边界。在这个表面上，冰已被完全去除，没有冰的通量穿过边界。产品底部表面的边界条件如下：\[-\lambda_{e}\nabla T|z=0 = \eta_{f}(T_{L}-T) \] (17) \[\nabla p|z=0 = 0 \] (18) \[\nabla S|z=0 = 0 \] (19) 其中 \(\eta_{f}\) 表示热传递系数，单位为 W/(m^{2}·K)；\(T_{L}\) 表示下部加热板的温度，单位为 K。2.2.3. 材料属性产品的物理属性是基于体积平均理论获得的。产品的热容量可以通过以下方程获得：\[(\sigma\cdot c)e = S\cdot(\sigma\cdot c)F,C + (1 - S)\cdot(\sigma\cdot c)D,C \] (20) 下标 F 和 D 分别代表冻结区和干燥区。下标 C 表示细胞内的值。对于基于颗粒的产品，可以将其视为基于溶液的产品和空隙的混合物。物理属性可以从基于溶液的产品中获得，其关系如下：\[(\sigma\cdot c)D,C = (1 - \mu_{c})\cdot(\sigma\cdot c)D \] (21) \[(\sigma\cdot c)F,C = (1 - \mu_{c})\cdot(\sigma\cdot c)F \] (22) 其他的物理属性，如热导率，也可以类似上述方程来确定，具体如下：\[\lambda = S\cdot\lambda_{F,C} + (1 - S)\cdot\lambda_{D,C} \] (23) \[\lambda_{F,C} = (1 - \mu_{c})^{1.5}\cdot\lambda_{F} \] (24) \[\lambda_{D,C} = (1 - \mu_{c})^{1.5}\cdot\lambda_{D} \] (25) 产品的物理属性列在表 1 中。表 1. 仿真中使用的物理属性。2.3. 设计空间变量的确定腔室压力取值范围为 10 Pa 到 30 Pa，这是生产中广泛采用的范围。腔室压力的区间设定为 5 Pa。由于下部加热板对产品的能量输入贡献较大，实际生产中更常见的是下部加热板的加热。另一个输入变量是选为架温，其值取为 260.15 K 到 280.15 K，区间为 5 K。通过运行仿真可以得到不同操作条件下的干燥时间和最高产品温度。然后将数据导入 Origin 2022 以生成等高面图。3. 模型实现和验证本文中使用的数学模型是使用 Comsol Multiphysics 6.2 (COMSOL AB, 斯德哥尔摩, 瑞典) 解决的。Song 等人 [26] 对卵白蛋白溶液的干燥过程进行了实验研究，并在高度为 5 mm 的位置插入了一个热电偶，然后获得了温度演变。为了验证模型的准确性，下部加热板、上部加热板和腔室压力的值取为文献 [26] 中的相同值，并将其列在表 2 中。使用 MUMPS 求解器来求解控制方程。相对误差取为 10^{-4}。表 2. 操作参数。值得注意的是，底部表面的传导热传递系数 \(\eta_{f}\) 被视为常数 10 W/(m^{2}·K)。这个值来自 Song 和 Yeom [26] 的实验研究，他们还提供了本工作中使用的验证数据。在那项研究中，作者报告了这个值是在真空条件下的托盘加热配置。虽然承认在实际中，热传递系数可能会随着腔室压力、温度和产品含水量的变化而变化，但获得一个完全依赖于压力和含水量的表达式需要详细的实验表征，这超出了本工作的范围。因此，遵循冻干建模研究的常见做法 [24,26,32]，假设了一个恒定的有效 HTC。这种 simplification 的有效性得到了仿真结果与实验测量结果之间良好一致性的支持，如图 3 所示，相对误差保持在 2% 以下。这表明，在考虑的条件下，选择的恒定 HTC 足够准确地代表了整个热传递过程。图 3. 模型验证：(a) 与实验结果的比较；(b) 仿真与实验之间的相对误差。图 3 比较了 z = 5 mm 位置的温度，实验测量值与仿真结果。从图中可以看出，仿真结果与实验结果吻合得很好。相对误差几乎在 2% 的范围内，如图 3b 所示。可以从图中得出结论，模型是准确可靠的，描述干燥阶段的数学模型可以用来构建设计空间。应当注意的是，当前模型的实验验证仅限于单个位置 (z = 5 mm) 的温度剖面，因为参考实验研究没有报告总干燥时间、饱和度演变或蒸汽压力分布的数据。虽然模型捕捉了基本的热行为，并且与已建立的冻干原理一致，但更全面的验证，包括直接测量干燥动力学和内部状态变量，将进一步增强对设计空间预测的信心。4. 结果和讨论 4.1. 干燥时间图 4 展示了不同位置随时间的饱和度变化。饱和度是根据方程 (1) 定义的，它表示冰体积与颗粒空隙体积的比率。其值可以用来表示含水量。饱和度值为 1 表示颗粒空隙充满冰，而值为 0 表示颗粒空隙内没有冰，表明冰已完全去除。如图 4 所示，产品中间的饱和度高于底部和顶部的饱和度。这是因为底部和顶部的加热板提供了能量输入。此外，随着干燥过程的进行，饱和度曲线的形状逐渐变平，这意味着中间位置的冰晶体也升华了，导致饱和度降低。此外，不同位置的饱和度都在下降，表明水分含量被去除。当时间为 19 小时时，所有位置的饱和度接近零，意味着干燥阶段结束。当干燥时间从 19 小时增加到 20 小时时，饱和度分布没有明显变化。这意味着冰晶体的去除过程结束。从图 4 可以看出，在干燥阶段结束时，饱和度的值变化很小。此外，不同的操作条件会导致不同的残留含水量。因此，以不同条件下的残留含水量作为判断干燥阶段结束的标准可能会导致错误的判断。相反，选择饱和度的变化率作为标准。为了确定临界变化率的值，在特定条件 (Tshelf = 275.15 K; Tamb = 15 Pa) 下进行了饱和度变化率的敏感性分析。表 3 显示了不同饱和度变化率下产品的最小饱和度值、干燥时间和最高产品温度。从表中可以看出，当标准不同时，上述参数会发生变化。考虑到饱和度值在很长一段时间内从 0.99 变化到 0，饱和度的变化率非常低。当标准变为 10^{-5} s^{-1} 时，干燥时间被认为非常短，这显然与实际生产不符。当判断标准从 10^{-5} s^{-1} 变为 10^{-6} s^{-1} 时，干燥时间增加。然而，代表冰量的饱和度仍然很高，因此不能认为干燥过程已经结束。表 3. 饱和度变化率的敏感性 (Tshelf = 275.15 K; Tamb = 15 Pa)。此外，当判断标准从 10^{-6} s^{-1} 降低到 10^{-7} s^{-1} 时，干燥时间也增加，饱和度变为相对较低的值，表明干燥阶段结束。当进一步降低标准值时，饱和度没有显著变化。另外，还可以注意到，当改变标准值时，最高产品温度略有增加；主要是由于加热板的能量输入。考虑到干燥时间的增加和最高产品温度由于从 10^{-7} s^{-1} 变为 10^{-8} s^{-1} 而引起的微小增加，本文选择 10^{-7} s^{-1} 作为判断干燥时间的标准。图 5 描述了不同操作条件下的干燥时间。从图中可以看出，随着操作条件的变化，干燥时间也会变化。随着架温的升高，干燥时间变短。这是由于架温的增加有助于增强产品与架之间的热传递，使更多能量输入产品，从而缩短了过程持续时间，这也与文献 [33] 中报告的结果一致。尽管参考文献 [33] 中使用的产品与本文中的不同，但相同的趋势证实了架温的效果。图 5. 不同操作条件下的干燥时间。此外，还观察到随着腔室压力的降低，干燥时间也会减少。腔室压力对干燥过程有着复杂的影响。一方面，高腔室压力有助于热传递，因为热传导和对流会得到增强；另一方面，随着腔室压力的增加，质量传递会减弱。较高的腔室压力会减少产品与腔室之间的压力差，从而阻碍质量传递。有兴趣的读者可以参考Southard等人[34]对腔室压力对干燥时间影响的详细分析。在这篇论文中，发现腔室压力的增加会导致干燥时间略有延长，这表明在干燥阶段，增加的质量传递阻力起到了主导作用，而不是促进作用。另外，值得注意的是，架温对干燥时间的影响不如腔室压力那么大。如图4所示，与腔室压力相比，架温的升高对干燥时间的降低影响较小。以架温260.15 K和腔室压力15 Pa为例，当架温从260.15 K升高到265.15 K而腔室压力保持不变时，干燥时间减少了1.39小时；而当腔室压力从15 Pa降至10 Pa时，这个减少值变为2.53小时。所有其他情况都呈现出相同的趋势，这也突显了控制腔室压力的重要性。这种趋势的原因在于，升华界面的饱和压力受到腔室压力的影响，而升华界面的温度与饱和压力有关。因此，腔室压力的变化会导致升华界面温度的变化。饱和压力与温度之间的关系可以用方程（9）来描述，从而导致架温与升华界面之间的温差变化。因此，腔室压力的变化不仅影响质量传递的驱动力，也影响热传递的驱动力。这一点也得到了文献[35,36]的验证。为了更好地比较腔室压力对干燥时间的影响，本文引入了干燥时间平均增加量的概念。在相同的架温下，腔室压力的变化会导致干燥时间的变化。例如，当腔室压力从10 Pa增加到15 Pa时，干燥时间从20.92小时增加到23.45小时，增加了2.53小时。同样地，当腔室压力从15 Pa增加到20 Pa、从20 Pa增加到25 Pa等时，也会存在干燥时间的差异。干燥时间的平均增加量定义为由于腔室压力每增加5 Pa而引起的干燥时间差异的平均值。相反，也可以得到其他架温下的干燥时间平均减少量。在这种情况下，干燥时间的平均减少量是根据架温每升高5 K来确定 的。干燥时间的平均增加量和减少量有助于进行敏感性分析。图6显示了不同架温下的干燥时间平均增加量。所有架温下的干燥时间均有所增加，这意味着腔室压力的增加会导致干燥时间的延长。这是因为腔室压力的增加会阻碍质量传递阻力，从而延长干燥过程。此外，还观察到当架温升高时，干燥时间的平均增加量会减小。这是因为架温的升高有助于缩短干燥时间，从而减弱了腔室压力增加的负面效应。图6显示了在不同腔室压力下干燥时间的平均增加量（腔室压力恒定增加5 Pa）。同样地，通过固定腔室压力也可以得到干燥时间的平均减少量。在相同的腔室压力下，干燥时间会减少。例如，当架温从260.15 K升高到265.15 K时，干燥时间会减少1.25小时。干燥时间的平均减少量定义为由于架温升高而引起的时间差异的平均值。图7展示了在不同腔室压力下的干燥时间平均减少量。从图中可以看出，随着腔室压力的增加，平均减少量变得更大。这表明，在较高的腔室压力下，提高架温以减少干燥时间的效果更为明显。主要是因为腔室压力的增加有助于增强热传递，从而提高干燥效率。图7显示了在不同腔室压力下的干燥时间平均减少量（架温恒定增加5 K）。4.2 最大产品温度图7展示了在不同操作条件下的最大产品温度。从图中可以看出，腔室压力的降低会导致最大产品温度的升高，这意味着产品塌陷的风险增加。这一现象可以通过模型中的热质耦合传递来解释。当腔室压力降低时，腔室与产品之间的压力差增大，从而提供更大的驱动力和更高的升华速率。由于更多的热量通过升华方式被带走，升华界面的温度会降低，导致升华界面与底部之间的温差增大。由于热导率较低，从底部到升华界面的热传递受到限制，能量会在产品中积聚，从而导致在低腔室压力条件下产品温度升高。值得注意的是，文献中报告的趋势与冻结干燥过程中的趋势不同，这可能是由于上述产品结构的不同所致。正如Hu等人[37]所讨论的，喷雾干燥过程中的热传递阻力大于冻结干燥过程，因为在喷雾冻结干燥过程中产品中含有许多空隙，这些空隙在真空条件下显著增加了热传递阻力。此外，还需要注意的是，提高架温也会导致产品温度升高。在较高架温的情况下，产品会吸收更多的热量，从而导致产品温度升高，增加了产品塌陷的风险。此外，从图8中还可以明显看出，架温对最大产品温度的影响比腔室压力更为显著。腔室压力的增加会导致最大产品温度略有下降，而架温对最大产品温度的影响更为重要。这与干燥时间的情况不同，在干燥时间内，架温和腔室压力都对其有较大影响。图8显示了在不同操作条件下的最大产品温度。这些差异可以解释如下：产品吸收的热量主要传递到升华界面并用于升华过程，只有少量能量用于增加显热。当腔室压力降低时，如上所述，进入产品的能量增加，同时升华速率也增加，从而带走更多的热量。这一现象得到了Luo等人[38]的模拟验证。虽然干燥效率得到了提高，但产品温度并没有发生显著变化。4.3 几何参数的影响冻结条件会影响基于颗粒的溶液的内部结构，从而导致基于颗粒的产品的几何参数不同。图9比较了在不同填充孔隙率下的干燥时间。图9显示了不同填充孔隙率下的干燥时间比较：(a) εp = 0.5；(b) εp = 0.3。从上图可以看出，在εp = 0.3的条件下，操作条件对干燥时间的影响与εp = 0.5的情况遵循相同的规律。具体来说，架温的升高和腔室压力的降低都会导致干燥时间的减少。此外，这两种条件之间也存在差异。在相同的条件下，εp = 0.3下的干燥时间比εp = 0.5的情况更长。这主要是由于几何形状的差异。较高的填充孔隙率意味着更大的孔隙和更低的质量传递阻力，因此高孔隙率有利于提高干燥效率。图10展示了在不同填充孔隙率下获得的最大产品温度的比较。操作条件对最大产品温度的影响对于εp = 0.3和εp = 0.5都是相同的。架温的升高和腔室压力的降低都会导致最大产品温度的升高。此外，当填充孔隙率变化时，也存在差异。在相同的干燥条件下，εp = 0.3下的最大温度低于εp = 0.5。需要注意的是，这里假设了塌陷温度的值；目前没有文献报告其精确值。当塌陷温度分别取258 K、257 K和256 K时，等温线258 K、257 K和256 K以下的区域是不会导致过程失败的参数组合。从图中可以看出，εp = 0.5的情况下的设计空间始终小于εp = 0.3的情况。敏感性分析证实了我们关于孔隙率对设计空间影响的定性结论，即使在假设的塌陷温度有合理变化的情况下也是如此。图10显示了在不同填充孔隙率下的最大产品温度比较：(a) εp = 0.5；(b) εp = 0.3。上述趋势主要是由于在低填充孔隙率下热传递得到增强，因为在真空条件下隔热作用的空隙量减少了。热量不容易在产品中积聚，因此在填充孔隙率较低时温度相对较低。还有研究报道，特定尺寸范围内的孔隙有助于降低等效的热传递阻力[39]。扫描电子显微镜（SEM）分析也支持了内部结构会影响热传递和质量传递阻力的观点[40]。此外，从上图还可以看出，低填充孔隙率的产品允许更宽的操作条件选择。目前没有文献报告卵白溶液的塌陷温度。本文的主要目的是比较几何参数对设计空间的影响。本文假设临界温度为258 K，如图9中的虚线所示。虚线以下的干燥条件组合被认为是安全的，在这些条件下进行的干燥过程失败的风险较低。比较这两个子图可以发现，低填充孔隙率的产品允许的操作条件范围更大。这意味着在相同的干燥条件下，低填充孔隙率的产品不易发生塌陷或干燥故障，从而实现更安全的干燥过程同时提高干燥效率。**结论**

在本文中，我们采用了数学模型来描述干燥过程。基于该模型，建立了 primary drying stage（初级干燥阶段）的设计空间，并研究了填充材料孔隙率对设计空间的影响。主要结论如下：

(1) 本文采用了描述卵清蛋白溶液干燥过程的数学模型。模拟结果与实验结果之间的相对误差小于2%，这证明了所提出的模型在预测干燥行为和产品温度方面的可靠性。

(2) 基于经过验证的模型，通过选择干燥时间和最高产品温度作为关键质量属性（CQAs，Critical Quality Attributes），构建了设计空间。在研究的操作范围内（搁板温度：260.15–280.15 K；腔室压力：10–30 Pa），结果表明提高搁板温度和降低腔室压力可以显著缩短干燥时间，在典型条件下干燥时间可减少约19小时。然而，这些变化同时会增加最高产品温度，从而增加产品崩溃的风险。值得注意的是，干燥时间对腔室压力的敏感性高于搁板温度，表明压力是控制初级干燥阶段传质的主要因素。因此，在工艺设计中，建议优先优化腔室压力，同时在安全操作窗口内调整搁板温度，以提高效率而不超过临界温度限制。

(3) 进一步明确了填充材料孔隙率对设计空间的影响。孔隙率的降低使得可行操作区域扩大，允许更多的工艺参数组合同时满足效率和安全约束。这一发现表明，在雾化和冻结阶段建立的结构特性对初级干燥性能有显著的影响。因此，在早期阶段控制孔隙率可以有效扩大设计空间并提高工艺灵活性。

总体而言，本研究为喷雾冷冻干燥中初级干燥阶段的设计提供了一个定量且实用的应用框架。所建立的设计空间为选择工艺参数提供了直接指导，特别是在平衡干燥效率和产品安全方面。更重要的是，结果强调了压力控制和结构优化（例如孔隙率调节）应被视为工艺设计中的关键因素。本工作中开发的方法论可以扩展到其他配方和干燥系统。未来的工作应重点将当前的干燥模型与雾化和冻结模型相结合，以实现喷雾冷冻干燥的全过程优化。